Infinitemarketing Online
AMK
Antibiotika

Strategien gegen Resistenzen

Antibiotika-Resistenzen nehmen zu, wirksame neue Antibiotika sind hingegen rar. Daher bedarf es neben geeigneten Maßnahmen zur Bekämpfung dringend der Forschung nach Wirkstoffen mit neuen Wirkmechanismen und Strukturen. Ein Sonderforschungsbereich der Universität Würzburg widmet sich dieser Aufgabe und kann erste Erfolge vorweisen.
Ulrike Holzgrabe
09.10.2018
Datenschutz bei der Infinitemarketing

Antimikrobielle Resistenzen, kurz AMR genannt, sind in den vergangenen Jahren in das Bewusstsein der Bevölkerung und der Politiker gerückt. Sie waren ein großes Thema bei den G7- und G20-Treffen im vergangenen Jahr, auf denen angesichts der aktuellen Lage essenzielle Ziele festgelegt wurden. Dazu gehören der umsichtige Umgang mit Antibiotika bei bakteriellen Infektionen von Mensch und Tier sowie die Verwendung des richtigen Antibiotikums in der richtigen Dosis über die korrekte Einnahmedauer hinweg statt der häufigen Unterdosierungen.

Zu viel »mehr von demselben«

All dies wird gebetsmühlenartig wiederholt. Doch zur Bekämpfung von AMR gehört auch die Entwicklung von Antibiotika mit neuem Wirkmechanismus und demzufolge neuen Strukturen. Schaut man aber in die derzeitige Antibiotikapipeline, findet man einerseits viel zu wenige Subtanzen und andererseits viel zu viele, die der Kategorie »mehr von demselben« zuzuordnen sind. Darüber hinaus gibt es nur wenige Firmen, die sich mit der Entwicklung von neuen antiinfektiven Substanzen beschäftigen. Zwar sind einige Pharmafirmen durch politischen Druck in das Forschungsgebiet zurückgekehrt, dafür haben es aber andere verlassen.

Vor diesem Hintergrund fördert die Deutsche Forschungsgemeinschaft einen Sonderforschungsbereich (SFB) in Würzburg, in dem sich Pharmazeuten, Organische Chemiker, Physiker, Mikro- und Strukturbiologen um die Entdeckung und Entwicklung neuer antiinfektiver Substanzen kümmern. Drei Beispiele dieser Gruppe sollen hier kurz vorgestellt werden, da die Untersuchungen auch nach Beendigung des SFB weitergegangen sind.

Im Rahmen einer Kooperation mit der Hazra-Gruppe von der Jadavpur-Universität in Kolkata, Indien, suchten die Forscher in Valeriana wallichii nach antileishmanialen Wirkstoffen. Der Kaffeesäurebornylester war die aktivste Substanz, deren antiinfektive Wirksamkeit durch strukturelle Modifikationen noch verbessert und die Toxizität vermindert werden konnten, sodass sie im Rahmen des SFB an einem BALB/c-Mausmodell für Leishmania major und in Kolkata für Leishmania donovani getestet werden konnten. In beiden Modellen wurden eine signifikante Reduktion der Leishmanien-Zahl in verschiedenen Organen sowie eine Gewichtszunahme der Mäuse festgestellt, was für eine sehr gute Leitsubstanz spricht.

Aus Alt mach Neu

Die Nutzung bekannter Arzneistoffstrukturen für weitere Anwendungen nennt man auch »Drug Repurposing«. Zu diesem Zweck wurden aus den antibakteriell wirksamen Fluorchinolonen Säureamide hergestellt, die eine ausgezeichnete antitrypanosomale Aktivität in nanomolaren Konzentrationen aufwiesen. Die Wirkung war offensichtlich nicht auf die Hemmung der Gyrase, das Target der Fluorchinolone, zurückzuführen. Interessant war, dass basische Substituenten in Position 7 des Chinolongerüsts für eine substanzielle Toxizität sorgten, deren Ursache bisher noch nicht aufgeklärt werden konnte. Durch einen »Fluorine Walk«, also die Verschiebung des Substituenten Fluor an verschiedene Positionen, konnten Substanzen geringerer Toxizität identifiziert werden. Außerdem wurde so ein Wirkstoff für die Positronen-Emissions-Tomografie gefunden, mit dem an Mäusen gezeigt werden konnte, dass die Substanzen die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Das ist wichtig, da im finalen Stadium der Schlafkrankheit der Parasit Trypanosoma brucei rhodesiense das Gehirn zerstört.

Nach biopharmazeutischer und metabolischer Charakterisierung wurden Blutspiegelkurven simuliert und zwei Wirkstoffformulierungen in Kooperation mit unserer Pharmazeutischen Technologie entwickelt, die mit Trypanosomen infizierten Mäusen im Schweizer Tropen­institut verabreicht wurden. Hier zeigte sich, dass der »beste« Wirkstoff die Mäuse vollständig von Trypanosomen befreien konnte, was den Leistrukturcharakter belegt. Bedauerlicherweise sind solche »repurposed« Substanzen nicht leicht zu patentieren.

Struktur-basiertes Wirkstoffdesign

Das dritte Beispiel aus dem Antiinfek­tiva-Bereich ist ein klassisches für Struktur-basiertes Wirkstoffdesign. Gramnegative Bakterien, gegen die ­besonders wenige wirksame Antibio­tika für die Behandlung von Infektionen zur Verfügung stehen, exprimieren fast alle das Macrophage Infectivity Potentiator (MIP)-Protein, das zu den Virulenzfaktoren gehört. Auch wenn dessen Funktion in den verschiedenen Bakterien leicht unterschiedlich ist, ist allen gemeinsam, dass MIP für die Pene­tration der Bakterien im menschlichen Organismus sowie deren Verteilung und Überleben wichtig sind. Hemmt man diesen Virulenzfaktor, kann man die Bakterien zwar nicht ­töten, man kann sie aber entwaffnen, sodass die gleichzeitige Gabe klassischer Antibiotika zu einem größeren Erfolg führt.

In Kooperation mit mikrobiologischen Gruppen und einer NMR-Gruppe im SFB konnten MIP-Inhibitoren gegen Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis und Chlamydia trachomatis entwickelt werden. In Kooperation mit Kollegen der University of Western Australia in Perth, der University of Exeter in Großbritannien sowie der University of Washington in Seattle, USA, werden Inhibitoren der MIP aus Burkholderien und weiteren gramnegativen Bakterien mittels Inhibitor-besetzten Kristallstrukturen am Computer durch die Modelling-Gruppe von Professor Dr. Christoph Sotriffer (Universität Würzburg) designt, von uns synthetisiert und von den anderen Gruppen biologisch charakterisiert. Auf diese Weise konnten nicht nur hochwirksame Hemmstoffe gefunden, sondern auch die Funktionen der einzelnen MIP näher charakterisiert werden. Die durch internationale Drittmittel finanzierte Forschung hat im Lauf der Jahre immer mehr Fahrt aufgenommen und wird zeitnah zu den ersten Mausexperimenten führen. Vorbereitende biopharmazeutische und Metabolismus-Studien sind bereits abgeschlossen.

Ähnlich wie bei den MIP-Inhibitoren beschrieben, wurden in Kooperation mit der Sotriffer-Gruppe und Internisten aus der Universitätsklinik Würzburg (in einer Klinischen Forschergruppe) Substanzen designt, die das Chaperon HSP70 hemmen und auf diese Weise Zellen des Multiplen Myeloms, einer tödlich verlaufenden Krebserkrankung, substanziell schädigen. Die Prozessierung der für die Krebszelle wichtigen HSP70-Klienten, ein für die Letalität verantwortlicher Schritt, wurde unterbunden. Die patentierten Substanzen haben zur Gründung einer Firma geführt.

Seit meinen Kieler Habilitationszeiten begleiten mich Liganden G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, zuerst als ­Modulatoren orthosterer Antagonisten und Agonisten des muskarinischen Acetylcholinrezeptors, heute als Hybrid­substanzen, die aus einem allosteren Molekülteil und einem orthosteren Gerüst, über einen Alkyllinker verknüpft, bestehen. In Kooperation mit der Gruppe des pharmakologischen Kollegen Professor Dr. Klaus Mohr aus Kiel beziehungsweise Bonn wurden in der Vergangenheit auf diese Weise faszinierende Moleküle entwickelt, die relativ selektiv an einen Subtyp der Muskarin­rezeptoren binden, nur bestimmte Signalwege anschalten und den Rezeptor nur zu einem bestimmten Teil aktivieren, was man als Partialagonismus bezeichnet. In Kooperation mit der Hoffmann-Gruppe in Jena wurde die Rezeptorbewegung nach Ligandbindung mittels FRET/FlAsH-Techniken untersucht und mit der Wolber-Gruppe in Berlin die Konformationsdynamik am Computer simuliert, um den Aktivierungsprozess des Rezeptors besser verstehen zu können. Im Rahmen eines internationalen Graduiertenkollegs finanziert vom Elitenetzwerk Bayern wurden zusammen mit der Decker-Gruppe unseres Instituts photoschaltbare Hybridmoleküle entworfen, deren Agonismus aus- und angeschaltet werden kann.

Analytik von Arzneistoffen

Es soll nicht unerwähnt bleiben, dass ich mit dem Wechsel nach Würzburg vor fast 20 Jahren das Erbe des Analytikers Ebel angetreten habe und seitdem die Arzneistoffanalytik ein wichtiger Bestandteil meiner Arbeiten ist. In enger Zusammenarbeit mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte entwickeln wir nicht nur analytischen Methoden für das Europäische Arzneibuch, sondern stehen auch Gewehr bei Fuß, wenn es gilt, mit Arzneibuch-untypischen Methoden ungewöhnlich verunreinigter Arzneistoffe zu untersuchen. Als Beispiele seien hier die Skandale um Gentamicin und Heparin genannt.

Foto: Imago/United Archives International

Mehr von Avoxa

https://topobzor.info/realno-li-zarabotat/

Buy Clomed USA

101binaryoptions.com