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Neu auf dem Markt

Ein COX-Hemmer, zwei Antikörper

30.08.2011
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im August sind drei neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen. Der Cyclooxygenase-Hemmer Bromfenac lindert Augenentzündungen nach einer Katarakt-Operation. Mit dem Antikörper Belimumab steht eine Option zur Behandlung des Lupus erythematodes zur Verfügung. Ipilimumab ist zugelassen für Patienten mit metastasiertem malignem Melanom.

Beim Katarakt (Grauer Star) trübt sich die Augenlinse. Katarakt-Operationen zählen zu den häufigsten operativen Eingriffen weltweit. Zur Behandlung postoperativer Entzündungen werden unter anderem nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID) eingesetzt. Sie reduzieren das Risiko operationsinduzierter Entzündungskomplikationen.

 

Bromfenac

 

Für die Behandlung von Augenentzündungen nach einer Katarakt-Operation steht seit Anfang August der Wirkstoff Bromfenac (Yellox® 0,9 mg/ml Augentropfen, Croma Pharma) zur Verfügung.

Bromfenac, entstanden durch die Bromierung des NSAR Amfenac, ist ein Hemmer der Cyclooxygenase (COX). Die COX-1 hemmt der Wirkstoff nur in geringem Ausmaß, die COX-2 deutlich stärker. Dadurch blockiert er die Produktion von Prostaglandinen, die am Entzündungs­prozess beteiligt sind. Die Dosis beträgt zweimal täglich einen Tropfen in das/die betroffene/n Auge/n. Therapiestart ist der Tag nach der Operation. Die Dauer der Behandlung sollte zwei Wochen nicht überschreiten, da über diesen Zeitraum hi­naus keine Sicherheitsdaten vorliegen.

 

Bromfenac ist sehr lipophil. Dies erleichtert die Penetration und Absorp­tion durch die Hornhaut und die dahinterliegenden Augengewebe. Nach einmaliger Applikation der Tropfen erfolgt die Resorption innerhalb von 15 Minuten. Eine Einzeldosis führt nach 150 bis 180 Minuten zur Spitzenkonzentration im Kammerwasser, diese bleibt zwölf Stunden erhalten. Somit reicht eine zweimal tägliche Applikation zur Aufrechterhaltung der antiphlogistischen Aktivität aus.

 

Wenden die Patienten weitere Augentropfen regelmäßig an, sollte ein Zeitabstand von mindestens fünf Minuten zwischen den Gaben eingehalten werden. Während der Behandlung mit Bromfenac sind Kontaktlinsen besser gegen eine Brille einzutauschen.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien mit mehr als 500 Patienten, die nach einer Katarakt-Operation an einer Augenentzündung litten, wurde Bromfenac mit Placebo verglichen. Die Behandlung wurde etwa 24 Stunden nach der Operation begonnen und für bis zu 14 Tage fortgesetzt. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Anzahl der Patienten, die nach zwei Wochen keine Entzündungszeichen aufwiesen. In der einen Studie war das bei zwei Dritteln (104 von 158) der mit Bromfenac behandelten Patienten der Fall. Unter Placebo erreichte knapp die Hälfte (35 von 73 Patienten) dieses Ziel. Ähnliche Ergebnisse brachte auch die zweite Studie. Unter Bromfenac wiesen 63 Prozent der Patienten (124 von 198) nach zwei Wochen keine Entzündungszeichen mehr auf, unter Placebo 40 Prozent (39 von 98).

Nebenwirkungen traten selten auf. Insgesamt berichteten 3,4 Prozent der Patienten davon. Am häufigsten waren ein Fremdkörpergefühl im Auge, leichte oder mittelschwere Hornhautero­sion, Juckreiz im Auge, Augenschmerzen und Augenrötung.

 

Bei der Abgabe von Bromfenac sollte das pharmazeutische Personal das Potenzial für eine Kreuzsensibilität gegen ASS, Phenylessigsäure-Derivate und andere NSAR bedenken. Deshalb ist bei der Behandlung von Personen, die früher auf diese Arzneimittel empfindlich reagiert haben, Vorsicht geboten. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Bromfenac oder andere NSAR ist das neue Präparat kontraindiziert. In der Fachinformation wird ferner darauf hingewiesen, dass die gleichzeitige Anwendung von NSAR und topischen Cortico­iden das Potenzial für Heilungsstörungen erhöhen kann. Stillende Frauen dürfen die Tropfen anwenden, in der Schwangerschaft wird das nicht empfohlen, es sei denn der Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.

 

Vorläufige Bewertung: Schein­innovation

 

Belimumab

 

Belimumab (Benlysta® 120 mg/400 mg Pulver zur Herstellung eines Infusions­lösungskonzentrats, GlaxoSmithKline) ist eine neue Option zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE, siehe Kasten). Indiziert ist der humane monoklonale Antikörper als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Standardtherapie.

Lupus erythematodes

Lupus erythematodes ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die sich hauptsächlich in zwei Varianten äußert: dem Hautlupus und dem systemischen Lupus erythematodes (SLE). Während beim Hautlupus nur die Haut betroffen ist, breitet sich die Erkrankung bei der systemischen Form im ganzen Organismus aus. Da nahezu jedes Organ betroffen sein kann, ist das klinische Bild sehr vielfältig und der Verlauf kaum vorhersehbar. Die Patienten klagen in der Regel über Fieber und Abgeschlagenheit. Von den vielfältigen Symptomen an der Haut tritt bei etwa 50 Prozent der Patienten ein rötliches Ekzem auf, das sich schmetterlingsförmig über Nase und Wangen, aber auch den Rumpf ausbreiten kann. Wegen der Ähnlichkeit mit einer Bisswunde war dieser Ausschlag namensgebend für die Krankheit (lat.: lupus = Wolf, griech.: erythematodes = rötlich). Sehr häufig kommt es zu schmerzhaften Entzündungen der Gelenke und Muskeln. Auch innere Organe können betroffen sein. So können Entzündungen der Herzinnenschicht und des Herzbeutels sowie des Rippen- und Lungenfells auftreten. Eine Beteiligung der Nieren äußert sich in hohem Blutdruck und Ödemen. Die roten und weißen Blutzellen sowie die Blutplättchen können stark vermindert sein, was zu Infekten und Blutungsneigung führt. Auch das Nervensystem kann auf vielfältigste Weise betroffen sein.

 

In Deutschland gibt es etwa 40 000 SLE-Patienten, 90 Prozent davon sind Frauen. Die meisten erkranken im Alter zwischen 20 und 40 Jahren, jedoch können auch Kinder betroffen sein.

 

In der medikamentösen Therapie kommen Analgetika, Corticosteroide wie Prednison sowie Antimalaria­mittel, Immunsuppressiva und Zyto­statika zum Einsatz.

Der Arzneistoff wird als einstündige intravenöse Infusion verabreicht, wobei eine Prämedikation, bestehend aus einem Antihistaminikum mit oder ohne Antipyretikum, gegeben werden kann. Die empfohlene Dosierung ist 10 mg pro kg Körpergewicht. Die ersten drei Dosen werden im Abstand von jeweils zwei Wochen verabreicht, danach einmal alle vier Wochen.

 

Patienten mit SLE oder auch anderen Autoimmunerkrankungen weisen erhöhte Spiegel des B-Lymphozyten-Stimulators BLyS auf. BLyS ist ein Zytokin der TNF-Superfamilie und ein wichtiger Überlebensfaktor von B-Zellen. Erst wenn die B-Zellen vom Botenstoff BLyS aktiviert werden, beginnen sie mit der Antikörperproduktion. Daher vermutet man, dass bei Lupus und bestimmten anderen Autoimmunerkrankungen ein erhöhter BLyS-Spiegel zur Produktion von Autoantikörpern beiträgt, die das körpereigene gesunde Gewebe attackieren und zerstören. Belimumab blockiert spezifisch die Bindung von BLyS an seinen Rezeptor auf den B-Zellen. Infolgedessen werden der Autoantikörperspiegel und somit die Krankheitsaktivität reduziert.

 

Aufgrund des Wirkmechanismus ist unter der Therapie das Risiko für schwere Infektionen erhöht. So starben im Laufe der klinischen Studien mehr Patienten unter Belimumab als unter Placebo. Eine Impfung mit Lebend­impfstoffen ist während der Therapie streng kontraindiziert. Ebenso ausdrücklich nicht empfohlen ist die Anwendung von Belimumab bei Patienten mit schwerem aktiven Lupus des zentralen Nervensystems, schwerer aktiver Lupus-Nephritis, HIV-Infektion, Hepatitis B oder C und Patienten mit vorhandener Hypogammaglobulinämie. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Gabe anderer gegen B-Zellen gerichtete Therapien oder von Cyclophosphamid. Gleiches gilt für Patienten mit einer Malignom-Anamnese.

 

Die Zulassung beruht auf den beiden placebokontrollierten doppelblinden Phase-III-Studien BLISS-76 über 76 Wochen und BLISS-52 über 52 Wochen (BLISS = Studies of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus). Insgesamt 1684 SLE-Patienten erhielten zusätzlich zu einer Standard­therapie entsprechend dem empfohlenen Dosisregime randomisiert entweder intravenös 1 oder 10 mg Belimumab pro kg Körpergewicht oder Placebo. Primärer Endpunkt war der zusammengesetzte SLE-Responder-Index, bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 im Vergleich zum Studienbeginn folgende drei Kriterien erfüllten: eine Reduktion um mindestens vier Punkte im SELENA-SLEDAI-Index, der die Krankheitsaktivität misst; keine Verschlechterung eines Organsystems sowie keine Verschlechterung des Allgemeinbefindens.

 

Am Studienende ergab die gepoolte Auswertung einen signifikanten Anstieg der Ansprechrate unter der 10-mg-Dosis Belimumab: 50,6 Prozent versus 38,8 Prozent unter Placebo. Die Ergebnisse im Einzelnen: Unter Belimumab verzeichneten signifikant mehr Patienten eine Abnahme im SELENA-SLEDAI-Score um vier Punkte (52,8 Prozent versus 40,9 Prozent). Auch in den anderen beiden Kriterien war der Antikörper dem Placebo überlegen, jedoch nicht statistisch signifikant. 75,5 Prozent der Belimumab-Patienten zeigten keine Verschlechterung im Organsystem (Placebo 69,2 Prozent), 74,6 Prozent der Antikörper-Gruppe keine Verschlechterung im Allgemeinbefinden (Placebo 66,2 Prozent).

 

Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit, Diarrhö und Fieber. Der Prozentsatz an Patienten, die aufgrund der Nebenwirkungen die Therapie abbrachen, war mit 7 Prozent in beiden Gruppen gleich.

 

Vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

 

Ipilimumab

 

Patienten mit metastasiertem malignen Melanom haben in der Regel eine schlechte Prognose. Der Antikörper Ipilimumab kann die Überlebenszeit verbessern. Zugelassen ist der neue Arzneistoff zur Behandlung von vorbehandelten Erwachsenen mit fortgeschrittenem Melanom.

 

Ipilimumab ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Handel (Yervoy® 5 mg/ml, Bristol-Myers Squibb) und wird als 90-minütige intravenöse Infusion gegeben. Die empfohlene Dosis liegt bei 3 mg pro kg Körpergewicht insgesamt viermal im Abstand von je drei Wochen. Vor Beginn und während der Therapie muss der Arzt regelmäßig die Leberfunktion und die Schilddrüsenwerte kontrollieren.

 

Ipilimumab ist ein vollständig humaner Antikörper, der sich gegen das Protein CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) richtet, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. CTLA-4 hemmt die Aktivität der T-Zellen. Bindet Ipilimumab an das Protein, wird dessen Wechselwirkung mit seinen Liganden CD80/CD86 blockiert. Ipilimumab wirkt also indirekt als Verstärker der T-Zell-vermittelten Immun­antwort. Bei Melanompatienten stieg die mittlere Lymphozytenzahl im peripheren Blut während der gesamten Induktionsphase dosisabhängig an.

 

In der doppelblinden Phase-III-Studie MDX010-20 bekamen 676 Melanompatienten entweder Ipilimumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptidvakzine oder nur die Vakzine. Alle Patienten waren vorbehandelt, unter anderem mit Interleukin-2, Dacarbazin, Temozolomid oder Carboplatin. Je nach Verträglichkeit erhielten sie vier Dosen des Antikörpers alle drei Wochen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben in den Yervoy-Gruppen im Vergleich zur gp100-Gruppe. Das neue Medikament war statistisch signifikant überlegen. In der Antikörpergruppe überlebten die Patienten etwa zehn Monate im Vergleich zu sechs Monaten mit der Vakzine. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Ipilimumab-Gruppen. Nach einem Jahr lebten 46 Prozent der Patienten unter Ipilimumab gegenüber 25 Prozent unter gp-100; nach zwei Jahren waren es 24 versus 14 Prozent.

 

Der Therapieerfolg wird mit teilweise drastischen immunologischen Nebenwirkungen »erkauft«, die durch die übermäßige Aktivität des Immunsystems entstehen. Bei schweren und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen an Magen-Darm-Trakt, Leber, Haut, Nervensystem und anderen Organen muss die Behandlung abgesetzt werden, in leichteren Fällen wird sie unterbrochen.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren in der Phase-III-Studie Diarrhö, Hautausschlag, Juckreiz, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, verminderter Appetit und Bauchschmerzen. Diese waren meist leicht bis mäßig ausgeprägt (Grad 1 oder 2). Jedoch erlitten 10 bis 15 Prozent der Patienten schwerwiegendere immunologische Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 gegenüber 3 Prozent in der gp100-Gruppe. Es gab 14 arzneimittelbezogene Todesfälle, deren Hälfte mit immunologischen Nebenwirkungen assoziiert war.

 

Die Zulassungsbehörde hat den Hersteller verpflichtet, Ärzten und Patienten Informationsbroschüren zur sicheren Anwendung von Ipilimumab zur Verfügung zu stellen. Die Patienten erhalten zudem eine Info-Karte mit den wichtigsten Sicherheits­informationen. / 

 

Vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

Kommentar

Zwei Sprunginnovationen, ein Analogpräparat

Yellox® Augentropfen mit Bromfenac als neuem Wirkstoff müssen als Scheininnovation oder Analogpräparat eingeordnet werden. Seit Jahren ist bereits Ketorolac (Acular® Augentropfen) mit der selben Indikation auf dem Markt. Bei Bromfenac sind zwar die empfohlene Anwendungszeit kürzer und die tägliche Dosierung kleiner; das reicht aber nicht aus, um besser eingestuft zu werden.

 

Dagegen können Belimumab (Benlysta® Infusion) und Ipilimumab (Yervoy® Infusion) als Sprunginnvationen bewertet werden. Belimumab ist eine neue Option, Patienten mit systemischem Lupus erythematodes aufgrund einer spezifischen Hemmung der Autoantikörperbildung zu therapieren. Nachteil: erhöhtes Risiko schwerer Infektionen. Ähnlich sieht es bei Ipilimumab aus, das als Antikörper gegen CTLA4 indirekt als Verstärker der T-Zell-vermittelten Immunabwehr bei Patienten mit Melanomen wirkt und damit als neue Therapieoption für diese Indikation angesehen werden kann. Nachteil auch hier: schwere immunologische Nebenwirkungen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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