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Spontanmeldungen

Frühwarnsystem für Arzneimittelrisiken

11.08.2014
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Von Christian Ude und Mario Wurglics / Pharmakovigilanz, Stufenplanverfahren und Spontanmeldesystem: Diese Themen stoßen bei Apothekern oft auf wenig Gegenliebe. Jedoch kann gerade ein Stufenplanverfahren weitreichende Folgen für die Beratung der Patienten haben. Und das Spontanmeldesystem sollte zur Routine im pharmazeutischen Alltag gehören.

Wie so oft war eine Katastrophe der Ausgangspunkt für längst fällige Reformen. So auch in den 1960er-Jahren. Rund 10 000 Babys wurden mit schweren Fehlbildungen geboren, weil die Mütter in der Schwangerschaft das als sicher eingestufte Schlaf- und Beruhigungsmittel Thalidomid (Contergan®) eingenommen hatten. Doch der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Thalidomid und den Missbildungen wurde erst sehr spät erkannt. Unter dem Eindruck dieses Desasters legte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) 1968 das Pharmakovigilanz-Programm auf.

Laut WHO-Definition umfasst Pharmakovigilanz die Wissenschaft und alle Aktivitäten, die sich mit der Aufdeckung, Bewertung, dem Verstehen und der Prävention von Nebenwirkungen oder anderen Arzneimittel-bezogenen Problemen befassen (www.who.int). Pharmakovigilanz ist das Analysieren und Abwehren von Arzneimittelrisiken (siehe auch Pharmakovigilanz: Arzneimittel auf dem Prüfstand).

 

Wesentliches Ziel eines Pharmakovigilanz-Programms ist die Überwachung der Arzneimittelsicherheit während des Zulassungsverfahrens eines neuen Arzneimittels, aber auch darüber hinaus. Die Struktur des deutschen Pharmakovigilanz-Systems ist im Arzneimittelgesetz (AMG) in den Paragrafen 62 und 63 festgeschrieben. Zentrale Aufgabe ist die Sammlung und Bewertung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), Wechselwirkungen und Resistenzbildungen. Aber auch missbräuchliche Anwendung, Abhängigkeitspotenzial oder Gewöhnungseffekte müssen laufend dokumentiert werden. Zuständig dafür sind in Deutschland das Bundes­institut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie das Paul-­Ehrlich-Institut (PEI).

 

Wenn ein neues Arzneimittel auf den Markt kommt, sind in der Regel weder Langzeiteffekte noch seltene UAW bekannt. Auch bestimmte Risikogruppen wie multimorbide Patienten sind oft nicht in den Zulassungsstudien vertreten. Es ist Aufgabe des Pharmakovigilanz-Systems, neue, aber auch altbekannte Arzneistoffe kontinuierlich hinsichtlich ihres Nutzens und vor allem ihrer Risiken genau zu beobachten. Erst in der breiten Anwendung unter Real-Life-Bedingungen können Risiken erkannt und die Nutzen-Risiko-Bewertung adaptiert werden.

 

Unter Spontanmeldungen versteht man Berichte über UAW, die außerhalb von systematischen Studien »spontan« gemeldet werden. Sie stellen in Deutschland und in vielen anderen Ländern das wichtigste Frühwarnsystem für Arzneimittelrisiken und damit ein wichtiges Instrument der Pharmakovigilanz dar.

 

Spontanmeldesystem

 

Im Spontanmeldesystem sollen in der Praxis Verdachtsfälle erkannt und der zuständigen Behörde gemeldet werden. Keinesfalls wird verlangt, einen fertig bearbeiteten oder gar bewer­teten Fallbericht zu erstellen. Dabei muss zum Beispiel eine Nebenwirkung nicht nachgewiesenermaßen von einem applizierten Arzneimittel herrühren. Neben einem zeitlich plausiblen Zusammenhang zwischen der Einnahme und dem Auftreten des Arzneimittel-bezogenen Problems (ABP) ist ein bloßer Verdacht ausreichend. Außerdem sind offensichtliche andere Ursachen auszuschließen.

 

Das Spontanmeldesystem hält die Hürde für eine Meldung ganz bewusst niedrig. Gemeldet werden sollen:

 

  • unerwünschte Arzneimittelwirkungen,
  • Wechselwirkungen,
  • Resistenzbildungen,
  • Missbrauch, Fehlgebrauch,
  • Gewöhnung und Abhängigkeit,
  • Mängel der Qualität, der Behältnisse und der Kennzeichnung,
  • Mängel der Fach- oder Gebrauchsinformation,
  • Arzneimittelfälschungen.
     

Vor allem im Kontext mit Gewöhnung, Abhängigkeit und Sucht sollte die Apotheke realisieren, dass es sich nicht um das Melden eines Süchtigen handelt, sondern um ein vielleicht bisher nicht erkanntes Suchtpotenzial eines Arzneistoffs.

In der Praxis sind gerade Apotheken eher zurückhaltend in puncto Spontanmeldungen. Statistisch betrachtet meldet jede zehnte Apotheke einmal pro Jahr – anders ausgedrückt: Jede Apotheke gibt eine Spontanmeldung in zehn Jahren ab.

 

Dabei liegen die Vorteile des Systems klar auf der Hand. Neben einer kostengünstigen Überwachung des ­gesamten Arzneimittelmarkts unter ­Real-Life-Bedingungen ist das System immer und unbefristet aktiv, Risikogruppen sind automatisch eingeschlossen und bereits wenige Meldungen können zu einem wichtigen Signal führen. Das alles kann eine klinische Zulassungsstudie selten oder nie leisten.

 

Andererseits: Dieses System funktioniert nur auf Basis von abgegebenen Meldungen. Sowohl Ärzte als auch Apotheker müssen diese Möglichkeit großzügig nutzen. Eine Beeinflussung der aktiv beteiligten Personen, zum Beispiel durch Pressemeldungen oder publizierte Fälle, kann sowohl zu einem Over- wie auch Underreporting führen. Eine Häufigkeit kann aus Spontanmeldungen nicht abgeleitet werden.


BfArM für Bürger

 

Es gibt unterschiedliche Meldewege (Grafik 1). Die Apotheker melden die dokumentierten Verdachtsfälle an die Arzneimittelkommission der Apotheker (AMK), die dann wiederum die ­zuständige Behörde informiert.

 

Patienten und Bürger, also Nicht-Heilberufler, haben seit Oktober 2012 die Möglichkeit, auf der BfArM-Seite www.bfarm.de über den Link »BfArM für Bürger« eigenständig und ohne Beteiligung eines Heilberuflers eigene Verdachtsfälle auf einem vereinfachten Online-Bogen zu melden. Nach Aussage des Instituts wurden bis Juni 2014 circa 330 auswertbare Meldungen abgegeben. Etwa genauso viele Meldungsversuche wurden bei der Online-Eingabe abgebrochen. Nach BfArM-­Interpretation handelt es sich hierbei lediglich um Eingabetests.

 

Nur ein sehr kleiner Teil der abgesetzten Meldungen erfüllte die Minimalkriterien nicht. Frauen nutzten die Möglichkeit einer direkten Meldung eher als Männer; nahezu ausschließlich meldeten Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren. Schwerpunktmäßig erfolgten Meldungen nach Anwendung oder Einnahme von Antiinfektiva, ZNS-aktiven Arzneistoffen sowie Präparaten des Urogenitalsystems oder Sexualhormonen (Grafik 2).

 

Kommt ein Patient mit einem ABP oder einer Beschwerde in die Apotheke, muss diese bestrebt sein, den Fall aufzunehmen und gemeinsam mit dem Patienten die Meldung zu erarbeiten. Häufig kann das Apothekenpersonal dem Patienten auch gleich eine Pro­blemlösung anbieten.

Grafik 2: Verteilung der UAW-Berichte aus dem Verbraucherportal nach ATC-Gruppen; 333 Berichte, Zeitraum Oktober 2012 bis Juni 2014; modifiziert nach BfArM. Berichte wurden mehrfach gezählt, wenn darin Arzneimittel unterschiedlicher ATC-Gruppen für das Auftreten der UAW verantwortlich gemacht wurden.

 

A: Alimentäres System und Stoffwechsel; B: Blut und blutbildende Organe; C: Kardiovaskuläres System; D: Dermatika; G: Urogenitalsystem und Sexualhormone; H: Systemische Hormonpräparate, exkl.Sexualhormone und Insuline; J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung; L: Antineoplastische und immunmodulierendeMittel; M: Muskel- und Skelettsystem; N: Nervensystem; P: Antiparasitäre Mittel, Insektizide und Repellenzien; R: Respirationstrakt; S: Sinnesorgane; V: alle übrigen therapeutischen Mittel

Beispiel UAW: wann und was melden?

 

Rein technisch ist eine Meldung sehr einfach durch die von der AMK vorbereiteten Berichtswege umzusetzen. Auf der Online-Seite der AMK (über www.ABDA.de erreichbar) erhalten Sie die notwendigen Berichtsbögen für Qualitätsmängel und für UAW. Sie können entweder einen PDF-Vordruck herunterladen oder alle Angaben sofort online ausfüllen. In beiden Fällen sind Pflichtfelder zu beachten, ohne die ein Absenden oder Speichern nicht möglich ist. Einige Felder dürfen jedoch ausdrücklich leer bleiben, wenn diese ­Angaben nicht vorliegen.

In der praktischen Arbeit bereitet jedoch weniger die technische, als vielmehr die fachliche Umsetzung einer Spontanmeldung Probleme. Offensichtliche Qualitätsmängel wie fehlende Angaben auf der Sekundärverpackung oder zerbrochene Arzneiformen können ohne weitere Diskussion gemeldet werden. Ansonsten stellen sich Fragen: Wann ist eine UAW meldungswürdig? Wann soll, kann, muss eine vermutete Abhängigkeit gemeldet werden? Viele überlegen auch, wie der Kunde reagieren wird, wenn man die für eine Meldung notwendigen Rückfragen stellt. Zu melden sind folgende UAW:

 

  • schwere UAW, die tödlich verlaufen oder lebensbedrohlich sind, einen Krankenhausaufenthalt erfordern oder verlängern oder schwere, bleibende oder kongenitale Schäden verursachen;
  • neue UAW, also solche, die nicht oder nur ungenügend in den Produktinformationen aufgeführt sind,
  • UAW bei Kindern,
  • verzögert auftretende UAW,
  • die Beobachtung, dass eine UAW häufiger auftritt als bisher bekannt.
     

UAW treten nicht nur bei bestimmungsgemäßen Gebrauch auf und beinhalten in diesem Zusammenhang auch Wechselwirkungen, Abhängigkeit und Missbrauch. Ausdrücklich einbezogen sind Medizinprodukte, nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel, Phytopharmaka, alternative Heilmethoden und Nahrungsergänzungsmittel.

 

Füllt man die Formulare bestmöglich aus, so können keinerlei Fehler gemacht werden. Auch auf die Gefahr hin, dass es sich um eine Fehleinschätzung, einen falschen Verdacht oder eine andere Ursache handelt, ist eine Meldung im Zweifel abzugeben. Eine Meldung ist »nur« ein, wenngleich wichtiges Signal. Erst das Zusammenführen von Einzelmeldungen und deren kausale Aufarbeitung bei der Behörde bilden die Grundlage für ein ­etwaiges Stufenplanverfahren.

 

Stufenplanverfahren

In den AMG-Paragrafen 62 (Organisa­tion des Pharmakovigilanz-Systems der zuständigen Bundesoberbehörde) und 63 (Stufenplan) sind die zentralen Aufgaben der zuständigen Behörden bei der Erfassung sowie Bewertung von Arzneimittel-bezogenen Problemen und Risiken und die Koordination entsprechender Maßnahmen beschrieben. 

 

Hierzu gehört auch die Verwaltungsvorschrift, besser bekannt als Stufenplanverfahren, zur Koordination der Zusammenarbeit verschiedener Behörden und Stellen auf unterschiedlichen Gefahrenstufen. In diesem Kontext wird auch die Zusammenarbeit der AMK der Apotheker mit den entsprechenden Stellen geregelt.

 

Je nach Art und Schwere eines Risikos können die Behörden eine Gefahrenstufe I oder II einleiten. Die Stufe I symbolisiert die Möglichkeit eines Risikos, während Stufe II in der Regel einen begründeten Verdacht als Ursache hat. Einer Stufe II muss keine Stufe I vorangegangen sein. Die aus einem Stufenplanverfahren resultierenden Maßnahmen sind vielfältig: von der folgenlosen Einstellung des Verfahrens über Änderungen bei Packungsbeilage oder Umkarton bis hin zur Anordnung weiterer Studien und schlimmstenfalls dem ­Widerruf der ­Zulassung.

 

Wie Stufenplanverfahren in der Praxis ablaufen und welche Konsequenzen sie für die Apotheken haben, sei an drei Beispielen gezeigt:

 

  • Stufenplanverfahren zu Chinin wegen des Risikos schwerer Blutbildveränderungen, insbesondere Thrombozytopenien;
  • Verfahren wegen hepatotoxischer Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Pelargonium-haltigen Arzneimitteln,
  • Europäisches Risikobewertungsverfahren zu Orlistat wegen möglicher Hepatotoxizität.
     

Die Tabellen 1 und 2 zeigen weitere ­Beispiele von OTC-Arzneimitteln, die in Risikobewertungsverfahren mit unterschiedlichen Folgen untersucht wurden oder noch werden.

Tabelle 1: Übersicht nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel mit laufendem oder abgeschlossenen Risikobewertungsverfahren; nach www.bfarm.de; Zeitraum 2001 bis 2014

Wirkstoff Ursache Verfahren Stand, Folge
Ibuprofen kardiovaskuläres Risiko in hohen Dosierungen europäisches Risikobewertungs­verfahren nach Artikel 31 der ­Richtlinie 2001/83/EG gestartet, laufend
Ambroxol, Bromhexin erhöhte Zahl von akuten und verzögerten Hypersensitivitätsreaktionen europäisches Risikobewertungs­verfahren nach Artikel 31 der ­Richtlinie 2001/83/EG gestartet, laufend
Chinin Blutbildveränderungen Stufenplanverfahren Stufe II laufend
Diclofenac kardiovaskuläres Risiko in hohen Dosierungen europäisches Risikobewertungs­verfahren nach Artikel 31 der ­Richtlinie 2001/83/EG abgeschlossen, ­Änderung der Produkt- und Fachinformation
Orlistat Hepatotoxizität europäisches Risikobewertungs­verfahren nach Artikel 31 der ­Richtlinie 2001/83/EG abgeschlossen
Ketoprofen (zur topischen Anwendung) photosensitive Reaktionen europäisches Risikobewertungs­verfahren nach Artikel 31 der ­Richtlinie 2001/83/EG Änderung von ­Gebrauchs- und ­Fachinformation sowie Etikettierung
Aristolochiaceae-haltige Arzneimittel, die aus Pflanzen der Gattung Asarum hergestellt werden Stufenplanverfahren Stufe II Widerruf der Zulassung

Stufenplanverfahren zu Chinin

 

Chinin, ein Alkaloid aus der Rinde des Chinarindenbaums, wird in Deutschland zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe eingesetzt (Beispiel Limptar® N). Beschrieben sind fiebersenkende, schmerzstillende und lokal betäubende Wirkungen. Die In­dikation resultiert aus einer peripher muskelrelaxierenden Wirkung. Die Wirksamkeit gegen nächtliche Wadenkrämpfe gilt in der Literatur als moderat belegt.

 

Laut Fachinformation sind zahlreiche UAW und Kontraindikationen zu beachten. Im Vordergrund stehen kardiale Reizweiterleitungsstörungen (QT-Zeit-Verlängerungen), zentralnervöse Störungen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen, zum Beispiel an der Haut.

 

Seit Ende 2013 wird – basierend auf einem Stufenplanverfahren der Stufe II – über eine potenzielle Verschreibungspflicht des Wirkstoffs Chinin diskutiert (Tabelle 1). Im Fokus stehen schwere Blutbildveränderungen, vor allem Thrombozytopenien, und kardiale UAW aufgrund einer QT-Zeit-Verlängerung. Außerdem darf das Missbrauchspotenzial von Chinin in Kom­bination mit Loperamid nicht außer Acht gelassen werden.

 

Die aktuelle Situation hat für die tägliche Beratung in der Apotheke eine hohe Relevanz. Alle aufgeführten Aspekte müssen in einer OTC-Beratung unbedingt Beachtung finden. Ein völliger Verzicht auf eine Empfehlung von Chinin scheitert häufig an fehlenden Alternativen. Daher müssen alle Kontraindikationen und potenziellen Risikofaktoren sehr genau mit dem Patienten besprochen und das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten sehr genau geprüft werden. Bei weiteren Verdachtsfällen sollte auf jeden Fall eine Meldung an die AMK geschickt werden.

 

Pelargonium-haltige Arzneimittel


Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Pelargonium sidoides (Beispiel Umckaloabo®) sind seit knapp vier Jahrzehnten in Deutschland auf dem Markt und zur Behandlung der akuten Bronchitis für Erwachsene und Kinder ab einem Jahr zugelassen. Die Behandlungsdauer ist auf drei Wochen beschränkt.

 

Vor allem der Wurzelextrakt aus Pelargonium sidoides EPs®7630 gilt als pharmakologisch und klinisch gut untersucht. In zahlreichen klinischen Studien wurden seine Wirksamkeit und Sicherheit überprüft. Dabei traten gelegentlich Erhöhungen der Leberenzyme auf, jedoch wurden keine schweren Fälle von Leberschäden beobachtet. In der Fach- und Gebrauchsinformation sind gelegentlich auftretende Leberwerterhöhungen als UAW und schwere Lebererkrankungen als Kontraindika­tion aufgeführt.


Über das Spontanmeldesystem gingen beim BfArM bis 2011 insgesamt 19 Berichte über leberspezifische UAW im Zusammenhang mit der Einnahme von Pelargonium-haltigen Arzneimitteln ein. Das BfArM initiierte daraufhin ein Stufenplanverfahren der Gefahrenstufe I (Tabelle 2). Ziel war es, einen In­formationsaustausch zwischen dem Hersteller und dem BfArM in Gang zu setzen, um das hepatotoxische Risiko dieser Arzneimittel zu evaluieren.

 

Bei weiteren Recherchen wurden zusätzlich 13 Fälle erkannt, von denen vier aufgrund von Doppelmeldungen wieder gestrichen wurden. Das BfArM veröffentlichte im März 2012 das Ergebnis, dass bei Anwendung der WHO-Kausalitätskriterien in sechs Verdachtsfällen ein kausaler Zusammenhang möglich oder wahrscheinlich sei. Im Juni 2012 erhöhte das Institut die Gefahrenstufe auf II und forderte gleichzeitig Änderungen in der Gebrauchs­information. Zur weiteren Beurteilung des hepatotoxischen Risikos forderte es den pharmazeutischen Unternehmer auf, eine PASS-Studie (post-authorisation safety study) in Form einer ­Fall-Kontroll-Studie durchzuführen.

 

Die Kausalitätsbewertung des BfArM wurde scharf kritisiert und in zwei Publikationen, in denen auch alle 28 Fälle untersucht wurden, als wissenschaftlich nicht haltbar dargestellt. Das BfArM wies die Kritik zurück. Danach wurde es ruhig um das Verfahren. Inter­essierte konnten sich auf den Inter­netseiten des BfArM über weitere ­Verdachtsfälle von UAW informieren (http://nebenwirkung.bfarm.de). Regelmäßige Recherchen zeigten, dass in der Folge kein gehäuftes Auftreten von UAW an Leber und Galle beobachtet wurde.

 

Im März 2014 wurde dann überraschend ein abschließender Bescheid zum Stufenplanverfahren veröffentlicht. Eine Fall-Kontroll-Studie gab es in der Zwischenzeit nicht. Vielmehr stützte das BfArM seine Entscheidung auf die vom Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) durchgeführte europäische Risikobewertung unter Einbeziehung der Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) sowie des Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee (PRAC) und die daraus resultierende Monographie »Community herbal monograph on Pelargonium ­sidoides DC and/or Pelargonium reniforme Curt., radix«, die im November 2012 veröffentlicht wurde.

 

Der Stufenplan Pelargonium wurde mit der Auflage zu Textänderungen abschlossen (Tabelle 2). In die Gebrauchsinformation ist folgender Hinweis in Abschnitt 2 einzufügen: »Beenden Sie die Einnahme vonund suchen Sie einen Arzt auf, wenn bei Ihnen Zeichen einer Leberschädigung auftreten (z. B. Gelbfärbung der Haut oder Augen, dunkler Urin, starke Schmerzen im Oberbauch, Appetitverlust)«. Abschnitt 4, »Nebenwirkungen«, ist wie folgt zu ergänzen: »Fälle von Leberschäden und Hepatitis wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Pelargonium-haltigen Arzneimitteln berichtet; die Häufigkeit ist nicht bekannt.«

 

Für die Beratung in der Apotheke ­bedeutet dies: Pelargonium-haltige Arzneimittel werden als sicher eingestuft und können entsprechend der ­Indikation akute Bronchitis unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und UAW empfohlen werden.

Tabelle 2: Übersicht nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel mit abgeschlossenen Stufenplanverfahren der Stufe II; nach www.bfarm.de, Zeitraum 2001 bis 2014

Wirkstoff Ursache Folge
Pelargonium-Extrakte potenzielle Leberschäden Änderung von Gebrauchs- und Fachinformation
Johanniskraut (Hypericum)-haltige Humanarzneimittel zur innerlichen Anwendung Interaktionspotenzial Änderung von Gebrauchs- und Fachinformation
Beta-Carotin-haltige Arzneimittel zur ­innerlichen Anwendung mit einer ­ Tagesdosis von 2 mg oder mehr erhöhtes Risiko für Lungenkarzinome Änderung von Gebrauchs- und Fachinformation
Kava-Kava (Piper methysticum)- und Kavain-haltige Arzneimittel einschließlich homöopathischer Zubereitungen bis einschließlich D4 Hepatotoxizität Widerruf der Zulassung
Allium sativum (Knoblauchzubereitungen) und Anti-HIV-Therapie Interaktionspotenzial Änderung von Gebrauchs- und Fachinformation
Schöllkraut-haltige Arzneimittel zur innerlichen Anwendung Hepatotoxizität Widerruf der Zulassung für mehr als 2,5 mg Gesamtalkaloide, berechnet als Chelidonin, pro Tag; darunter: Änderung der Fach- und Gebrauchs­information
Clobutinol QT-Zeit-Verlängerung Widerruf der Zulassung
Bufexamac Kontaktallergien Widerruf der Zulassung
Cimicifuga-haltige Arzneimittel Hepatotoxizität Änderung von Gebrauchs- und Fachinformation
Ibuprofen, niedrig dosierte Acetylsalicylsäure Interaktionspotenzial: Abschwächung der ASS-Wirkung Änderung von Gebrauchs- und Fachinformation

Europäisches Verfahren zu Orlistat

 

Nahezu zeitgleich zum Verfahren für Pelargonium-haltige Arzneimittel wurde der Wirkstoff Orlistat einem EU-Verfahren zur Nutzen-Risiko-Bewertung unterzogen. Grundlage waren ebenfalls Spontanmeldungen zu Leber­schäden unter Einnahme von Orlistat (Beispiel Xenical®, Alli®).

 

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use) registrierte im Zeitraum von 1998 bis 2011 in Summe 881 Berichte über Arzneimittel-assoziierte hepatische Ereignisse. Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend; allerdings waren 21 Fälle mit schwerer Hepatotoxizität (neun mit tödlichem Verlauf, in sechs Fällen war eine Lebertransplantation nötig) bei Xenical-Einnahme darunter. Zudem wurden neun Fälle mit schweren Hepatotoxizitäten unter Alli registriert (Zeitraum: 5. 2007 bis 1. 2011). Das CHMP entschied, zur Beurteilung der Kausalität auf die Daten aus dem umfangreichen Studienprogramm zu Orlistat zurückzugreifen.

 

Eine Reevaluierung der Studiendaten von etwa 30 000 Studienteilnehmern ergab einen geringen, statistisch nicht signifikanten Anstieg des Auftretens von abnormalen Alanin-Aminotransferase- und Bilirubinwerten, aber keine Hinweise auf eine mögliche ­Hepatotoxizität. Gegen einen kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Orlistat und einer Hepatotoxizität spricht auch, dass es kein spezifisches Muster im Hinblick auf die Art der berichteten Hepatotoxizitäten und kein bestimmtes Muster hinsichtlich des Zeitpunkts des Auftretens der Ereignisse gab. Zudem ist kein potenzieller Mechanismus für Leberstörungen im Zusammenhang mit Orlistat bekannt.

 

Die EMA kam zum Schluss, dass Orlistat keine Leberschäden hervorruft. Dennoch wurden Änderungen in der Fach- und Gebrauchsinformation gefordert: Unter dem Punkt: »Welche Nebenwirkungen sind möglich?« muss auf eine Hepatitis mit den Symptomen Gelbfärbung von Haut und Augen, Juckreiz, dunklem Urin, Bauchschmerzen und druckempfindlicher Leber (Erkennbar an Schmerzen unterhalb des rechten Rippenbogens), bisweilen auch Appetitlosigkeit hingewiesen werden.

 

Die EMA begründet diesen offensichtlichen Widerspruch damit, dass Leberfunktionsstörungen häufig durch Arzneimittel ausgelöst werden und ­daher die Bevölkerung über die Symptomatik aufgeklärt werden muss.


Fazit für die Apothekenpraxis

Für die Apothekenpraxis ist es wichtig, aus laufenden Stufenplanverfahren keine unüberlegten Schlüsse zu ziehen, Empfehlungen nicht unkritisch komplett zu ändern oder gar Präparate aus der Apotheke zu verbannen. Vielmehr sollte das pharmazeutische Personal selbstbewusst und aufmerksam mit dem Fall umgehen. Das Stufenplanverfahren muss fachlich-kritisch weiterverfolgt werden und darf im Kundengespräch nicht verschwiegen werden.

 

Es gilt jedoch, im Apothekenteam auf Basis von objektiven Daten und Studienergebnissen gemeinsam eine fundierte Einschätzung der Sachlage festzuhalten und diese dann zu kommunizieren. Dafür eignen sich Besprechungen, bei denen recherchierte und bewertete Informationen an alle Mitarbeiter weitergegeben werden. Bei Teamschulungen kann ein Mitarbeiter regelmäßig zur Thematik referieren.

 

Ohne Frage erfordert eine Recherche aller relevanten Informationen und von Primärliteratur viel Zeit. Relativ unkompliziert erhält man auf den Seiten des BfArM aktuelle Schreiben zu den betroffenen Arzneimitteln. Häufig reicht es schon, zu realisieren, dass ein Stufenplanverfahren in erster Linie bedeutet, dass eine fundierte Behördenuntersuchung auf Basis von »lediglich« Verdachtsfällen im Gang ist.

 

Gegenüber dem Kunden ist eine aktive, selbstbewusste Ansprache der Problematik empfehlenswert. Beispiel Pelargonium-Arzneimit »Ich habe intensiv recherchiert. Da Sie keine Grunderkrankungen haben, können Sie das Arzneimittel beruhigt einnehmen.«

 

Pharmakovigilanz-Systeme leben nur von der Beteiligung. Daher sind Spontanmeldungen unerlässlich. Das Apothekenteam sollte alle Verdachtsfälle daher immer melden. /

 

Literatur bei den Verfassern

Die Autoren

Christian Ude studierte Pharmazie an der Goethe-Universität und erhielt 2006 die Approbation als Apotheker. 2010 schloss er seine Promotion am Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität im Bereich der Naturstoffanalytik ab. 2011 erhielt er die Anerkennung als Fachapotheker für Arzneimittelinformation und ist seitdem auch Lehrbeauftragter am Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität. Seit 2013 ist Ude Inhaber der Stern-Apotheke, Darmstadt, und Mitglied der Redaktion von PZ Prisma, Govi-Verlag.

 

Mario Wurglics studierte Pharmazie an der Karl-Franzens-Universität Graz und wurde 1995 Magister der Pharmazie. 1999 schloss er seine Promotion zum Doktor der Naturwissenschaften an der Universität Graz ab. Seit 1997 arbeitet Wurglics als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Pharmazeu­tische Chemie der Goethe-Universität in Frankfurt/Main. Seine Hauptforschungsinteressen umfassen die Analytik von Naturstoffen sowie von synthetischen Arzneistoffen in Plasma und ZNS.

 

Dr. Christian Ude, Stern-Apotheke Darmstadt, Frankfurter Straße 19, 64293 Darmstadt ude(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

 

Dr. Mario Wurglics, Institut für Pharmazeutische Chemie, Goethe-Universität Frankfurt/Main, Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt/Main wurglics(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

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