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Gramnegative Keime

Wie gut sind die neuen Antibiotika?

23.05.2018
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Von Ulrike Holzgrabe / Etwa 700 000 Menschen sterben weltweit jährlich an Infektionen, verursacht durch resistente ­Bakterien. Häufig sind es gramnegative Keime. Neue Antibiotika sind also dringend nötig. Doch der Blick in die Pipeline ist ­ernüchternd. ­Warum ist es so schwierig, neue Antibiotika gegen gramnegative Bakterien zu finden?

Leider haben wir uns an Meldungen gewöhnt, dass immer wieder Patienten an Infektionen sterben, weil die Bak­terien multiresistent sind. Ende 2017 starben fünf Patienten auf einer Intensivstation eines chinesischen Krankenhauses, die an Lungenentzündung, Multiorganversagen oder septischem Schock gelitten hatten. Die Infektion war durch einen ST11-Carbapenem-­resistenten hypervirulenten Klebsiella-pneumonia-Stamm verursacht und durch eine Klimaanlage verbreitet worden (1).

 

Hypervirulente K. pneumonia verursachen häufig lebensbedrohliche, ambulant erworbene Infektionen wie ­Leberabszess, Lungenentzündung oder Meningitis, die mit hoher Morbidität und Mortalität einhergehen. Der hypervirulente Phänotyp entsteht durch das Sammeln von virulenten Plasmiden, die zum Beispiel regulatorische Polysaccharid-Gene und andere Gencluster enthalten. Die entsprechenden exprimierten Virulenzfaktoren, auch Pathogenitätsfaktoren genannt, fördern die bakterielle Infektion des Wirts.

 

Bisher waren hypervirulente K. pneumonia empfindlich gegen viele Antibiotika. Der ST11-Carbapenem-resistente Stamm ist ein Hybrid mehrerer Stämme, der in den letzten Jahren entstanden ist und sich weltweit verbreitet hat. Er zeigt Resistenzen gegen viele Antibiotika, ist also multiresistent. Die Kombination aus Hypervirulenz, Multiresistenz – oder besser Hyperresistenz – und deren leichter Übertragbarkeit, da sie auf Plasmiden kodiert sind, hat dazu geführt, dass die Patienten mit Antibiotika nicht mehr geheilt werden konnten.

 

Das Auftreten dieses Stammes ist alarmierend. Allerdings ist dieser Fall nur ein Beispiel für viele andere ­Carbapenem-resistente hypervirulente Stämme, sogenannte Superbugs.

Tabelle 1: WHO-Prioriätenliste der Bakterien, gegen die dringend neue Antibiotika entwickelt werden müssen

Priorität Bakterium Resistent gegen
höchste (kritisch)
Acinetobacter baumannii Carbapenem
Pseudomonas aeruginosa Carbapenem
Enterobacteriaceae: Klebsiella pseudomonia, E. coli, Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. Carbapenem und Drittgenerations-Cephalosporin
hoch
Enterococcus faecium Vancomycin
Staphylococcus aureus Methicillin, Vancomycin (intermediär und resistent)
Helicobacter pylori Clarithromycin
Campylobacter Fluorchinolon
Salmonella Fluorchinolon
Neisseria gonorrhoeae Fluorchinolon und Drittgenerations-Cephalosporin
mittel
Streptococcus pneumoniae Penicillin (unempfindlich)
Haemophilus influenzae Ampicillin
Shigella spp. Fluorchinolon

WHO ergreift die Initiative

 

Zum Management solcher Ereignisse gehören nicht nur eine bessere Infek­tionsprävention und -kontrolle, sondern auch die Verfügbarkeit von neuen Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen. Daher hat die World Health Organization (WHO) Anfang 2017 eine ­Prioritätenliste resistenter Bakterien mit drei Gruppen aufgestellt (Tabelle 1), gegen die dringend nach neuen ­»Waffen« gesucht werden muss (2). Damit will die WHO die Entdeckung, Untersuchung und Entwicklung von neuen Antibiotika forcieren (3).

 

Interessanterweise sind die Bakterien nicht nur gegen eine Reihe normalerweise sehr wirksamer Antibiotika resistent, sondern bis auf Enterococcus ­faecium, Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae alle gramnegativ. Gegen solche Bakterien ist das Arsenal an wirksamen Antibiotika von vornherein sehr reduziert.

»Me too«-Antibiotika

 

In der von der WHO erstellten Liste neuer Antibiotika gehören die meisten zu bekannten Antibiotikagruppen. Tabelle 2 listet die Wirkstoffe auf, die ­keine Innovation bieten, Tabelle 3 die Innovationen.

 

Hinzu kommen weitere Unbilden. Die Zulassung von Solithromycin hat die EMA im März 2017 wegen Bedenken bezüglich des Herstellungsprozesses und eventueller Lebertoxizität abgelehnt; zudem fehlten Daten zur Wirksamkeit gegen Milzbrand- und Tular­ämie-Erreger. Eine Neuzulassung mit fehlenden Daten ist geplant. Auch ­Iclaprim, ein Dihydrofolatreduktase-Hemmstoff, der ohne Kombination mit einem Sulfonamid auskommen soll, ist in ersten Studien gescheitert, kommt aber mit den jetzigen Phase-III-Studien dem Antrag auf Zulassung näher. Der Antrag auf Zulassung ist für Plazomicin in den USA bei der FDA eingereicht, die Einreichung in Europa soll später folgen.

Der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller nennt zudem noch Antibiotika in der Pipeline, die gegen multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA) wirksam sind. Dies sind zwei Fluorchinolone, Nemonoxacin (nicht fluoriert) und Zabofloxacin (plus Delafloxacin und Lascufloxacin), sowie ein Glykopeptid, das Cefilavancin, das ein Telavancin-Heterodimer ist. Alle diese Substanzen sind keine Innova­tionen.

 

Nur etwas mehr als eine Handvoll Substanzen gehören in neue Klassen mit einem neuen Wirkmechanismen und laufen daher nicht Gefahr, Kreuz­resistenzen mit bestehenden Klassen von Antibiotika auszubilden (Tabelle 3). Zudem treffen nur wenige neue Anti­infektiva die kritischen Pathogene der WHO-Liste. Vor allem fehlen Antibiotika gegen gramnegative Bakterien.

 

Effektive ­Schutzmechanismen

 

Warum ist es so schwierig, gramnegative Bakterien zu töten? In Verbindungs-Bibliotheken werden schätzungsweise etwa 1000-mal weniger »antiinfektive Treffer« gegen gram­negative Pseudomonaden gefunden als gegen grampositive Bakterien. Die Natur hat im Wesentlichen originär ­Antiinfektiva gegen grampositive ­Bakterien geliefert; Beispiele sind Penicillin G und Makrolide.

Einerseits steht die Zellwand der Aufnahme in die gramnegativen Bakterien im Wege (Abbildung 1). Andererseits sind neue Antibiotika wie die Oxazolidinone, hier Linezolid, nur gegen grampositive Bakterien wirksam, da gramnegative Pathogene ihre vielfältigen Effluxpumpen (häufig primäre ­Resistenz, das heißt nicht erworben) nutzen, um die Antibiotika wieder loszuwerden.

 

Es gibt also zwei wesentliche Ursachen für die schwierige Entwicklung von Antiinfektiva gegen gramnegative Bakterien:

 

  • die aus Lipopolysacchariden bestehende äußere Zellwand, die eine einfache Penetration der Antibiotika kaum zulässt, und
  • die in gramnegativen Bakterien wesentlich häufiger vorkommenden Effluxpumpen, die kleine Moleküle sehr aktiv nach außen transportieren (4).

Durch die Regulation des Influxes über Kanalsysteme, sogenannte Porine, und den aktiven Auswärtstransport hält sich die gramnegative Bakterienzelle sehr effizient frei von toxischen Stoffen.

 

Hydrophile Antibiotika nutzen für die Penetration durch die äußere Bakterienmembran die äußerlich fassförmig aufgebauten Porine, zum Beispiel OmpF und OmpC (outer membrane protein, bis zu 200 000 pro Zelle!) (Abbildung 1). Diese sind mit geladenen Aminosäuren ausgekleidet (5). Auch wenn sich die Porine der einzelnen Bakterien strukturell ein wenig unterscheiden, so gilt allgemein für die sie nutzenden Antibiotika: Sie dürfen nicht zu groß sein, da sie durch das Porin, das im Inneren einer Sanduhr gleicht, passen müssen (Molekulargewicht unter 600 Da); zudem müssen sie polar sein, um mit der Wand interagieren zu können, was die Passage durch das Porin beschleunigt (6) (Abbildung 2).

 

Mit anderen Worten: Große lipophile Moleküle wie Makrolide, Glycopeptide oder Rifamycin können nicht oder nur sehr schwer in gramnegativen ­Bakterien akkumulieren. Sie diffun­dieren meist nur sehr langsam durch die äußere starre Lipopolysaccharid-Phospho­lipid-Membran. Große und ­lipophile Antibiotika wirken deshalb nur gegen grampositive Bakterien.

Tabelle 2: Antibiotika in der Pipeline 2018, die keine Innovation darstellen, aber gegen folgende Pathogene der WHO-Prioritätenliste wirksam sind: Carbapenem- und Drittgenerations-Cephalosporin-resistente Enterobacteriaceae; Carbapenem-resistente A. baum

Klasse Antibiotikum Phase Applikation Aktiv gegen**
Fluorchinolone
Delafloxacin * i. v., oral andere
Lascufloxacin 3 i. v, oral evtl. andere
Finafloxacin 2 i. v. evtl. andere
Alalevonadifloxacin 1 oral evtl. andere
Tetracycline
Eravacyclin 3 i. v., oral evtl. A. baumannii, Enterobacteriaceae
Omadacyclin 3 i. v., oral andere
TP-271 1 i. v., oral andere
TP-6076 1 i. v. A. baumannii
KBP-7072 1 i. v., oral andere
Aminoglycoside Plazomicin 3 i. v. Enterobacteriaceae
Makrolide
Solithromycin 3 i. v., oral andere
Naftithromycin 2 oral andere
Siderophor-Cephalosporine
Cefiderocol 3 i. v. A. baumannii, P. aeruginosa
GSK-3342830 1 i. v. Enterobacteriaceae
Carbapenem Sulopenem 3 i. v., oral ESBL-Enterobacteriaceae
Monobactam Lys-228 1 i. v. Enterobacteriaceae
DHFR-Inhibitor Iclaprim 3 i. v. andere
Oxazolidinone MRX-i/-4 2/3 i. v., oral andere

*) neue Indikationen patentiert; **) eventuell bedeutet, dass die Aktivität gegen die genannten Bakterien nicht endgültig geklärt ist

Drei Bedingungen für die Penetration

 

Die beiden Eigenschaften, polar und klein, reichen alleine aber nicht unbedingt für die Aufnahme in gramnegative Bakterien durch Porine aus: Es gibt kleine Moleküle, die diese Bedingungen erfüllen, aber trotzdem nicht in die Bakterien penetrieren können. Daher hat die Arbeitsgruppe um Hergen­rother (7) 2017 etwa 100 strukturell ­unterschiedliche Antiinfektiva auf ihre Fähigkeit untersucht, in E. coli zu akkumulieren.

 

Die Daten wurden dann chemo­metrisch analysiert. Offenbar muss ein antibakterieller Wirkstoff drei strukturelle Bedingungen erfüllen, um in eine gramnegative Bakterienzelle zu pene­trieren: eine primäre protonierbare ­Aminogruppe (zur Penetration durch die Porine), eine kleine Zahl rotierbarer Bindungen, das heißt nicht zu große Flexibilität, und eine gewisse »Globularity«, das heißt die Moleküle sollten nicht zu flach, aber auch nicht zu groß sein.

 

So lässt sich erklären, warum nur wenige Naturprodukte gegen gramnegative Bakterien aktiv sind: Nur 2 bis 3 Prozent der Naturstoffe haben eine primäre Aminogruppe! Beispiel: Penicillin G, das keine Aminogruppe trägt, hat kaum Aktivität gegen gramnegative Bakterien, während Ampicillin mit einer Aminogruppe sehr gut wirksam ist. Durch Anfügen einer primären Aminogruppe an einzelne Naturstoffe konnte die Forschergruppe ihre Hypothese bestätigen.

 

Mit Schwung nach draußen

 

Dem Influx in das Bakterium steht der Efflux entgegen, der die Konzentration eines Antibiotikums senkt (Abbildung2). Gramnegative Bakterien haben ein ganzes Arsenal an unterschiedlichen meist Multidrug-Effluxpumpen (Abbildung 1), mit dem sie Xenobiotika und damit auch Antiinfektiva entsorgen (8). Die Pumpen haben häufig eine physiologische Funktion, zum Beispiel das Herauspumpen von Gallen- und Fettsäuren.

Viele Effluxtransporter-Familien wie RND- (Resistance-Nodulation-Division), MATE- (Multidrug and toxic compound extrusion) und ABC-Transporter (ATP-Binding Cassette) sind aus drei Untereinheiten aufgebaut. Sie haben eine in der inneren cytosolischen ­Membran sitzende Pumpe, ein in der äußeren Membran lokalisiertes Kanalprotein (OMP) und ein zusätzliches Membranfusions-Protein, das die beiden erstgenannten Proteine im Periplasma miteinander verbindet. Die Energie für den Transport stammt aus einem Natrium-Protonen-Antiport oder einer ATP-Hydrolyse (ABC). Diese Systeme transportieren Antibiotika sehr effizient aus der Bakterienzelle ­heraus.

Die Einzelkomponenten-Pumpen der MFS- (major facilitator superfamily) und SMR-Familien (small multidrug ­resistance), die in der cytosolischen Membran sitzen, sind weniger effizient, da sie die Substanzen nur ins Periplasma transportieren. Von dort können sie passiv ins Cytosol der Bakterienzelle zurückdiffundieren. Allerdings kooperieren diese Einzelkomponentensysteme häufig mit den RND-Pumpen, sodass der Auswärtstransport effizienter wird. In Summe sind unsere Kenntnisse über den komplexen Transportmechanismus noch relativ gering.

 

Antibiotika können mittels mehrerer unterschiedlicher Pumpen aus dem Bakterium heraustransportiert werden. Tigecyclin wurde zum Beispiel so entwickelt, dass es kein Sub­strat der sogenannten TET-Pumpen ist, die speziell Tetracycline auswärts transportieren. Allerdings ist Tige­cyclin Sub­strat von RND-Pumpen. Mit anderen Worten: Das gramnegative Bakterium hat immer eine Efflux-Pumpe bereit, um Moleküle aus der Zelle zu transportieren. Das bedeutet, dass Anti­biotika so designt sein ­müssen, dass der Influx größer ist als Efflux (Abbildung 2).

 

Effluxpumpe blockieren?

Problemkeime sind Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa. Deren Porine transportieren Antibiotika nur sehr langsam einwärts, aber der Efflux mittels mehrerer RND-Pumpen, die zahlreiche sehr unterschiedliche Substanzen, zum Beispiel Desinfizienzien, Farben, Lösungsmittel, Detergenzien und Antibiotika, nach außen schaufeln, ist sehr effizient (8). Kleine hydrophile Moleküle scheinen eher Substrat der Effluxpumpen zu sein als größere lipophile (9). Allerdings reichern sich große lipophile Antibiotika gar nicht erst im Bakterium an. Die Situation ist also verzwickt.

 

Ein mögliche Lösung könnten Inhibitoren der Pumpen sein. In den vergangenen Jahren wurden einige Arzneistoffe als Effluxpumpen-Inhibitoren identifiziert, zum Beispiel Verapamil, Sertralin sowie einige Naturstoffe. ­Allerdings kam keine Substanz in die klinische Prüfung – wahrscheinlich weil es zu viele verschiedene Pumpen gibt. Neue Ideen sind also gefragt.

 

Siderophore als trojanische Pferde

Um den Influx in die Bakterienzelle zu steigern, kann ein β-Lactam mit einem sogenannten Siderophor, einem Eisen-komplexierenden Strukturteil, verknüpft werden. Cefiderocol weist daher einen Catecholrest auf (Abbildung 3) (10). Auf diese Weise kann das Molekül ein Fe3+-Transportsystem durch die Bakterienmembran nutzen und ist dann gegen A. baumannii, multiresistente Pseudomonaden und Klebsiellen wirksam.

 

Die Idee ist nicht ganz neu. Cefiderocol ist aber die erste Substanz, die es bis in die dritte klinische Phase geschafft hat. In einer Nichtüberlegenheitsstudie (Phase III) gegen die Kombination Imipenem/Cilastatin zeigte sich Cefiderocol überlegen. Weitere Studien laufen derzeit. Eine zweite Substanz, GSK-3342830, ist zusätzlich in der ­Pipeline.

Tabelle 3: Innovative Antibiotika in der Pipeline 2018, die gegen folgende Pathogene der WHO-Prioritätenliste wirksam sind: ­Carbapenem- und Drittgenerations-Cephalosporin-resistente Enterobacteriaceae; Carbapenem-resistente A. baumannii, Carbapenem-resis

Klasse Antibiotikum Phase Applikation Innovation betrifft Aktiv gegen
Topoisomerase-II-Inhibitor
Gepotidacin 2 i. v., oral Klasse, Wirkmechanismus. keine Kreuzresistenz andere
Zoleflodacin 2 oral Klasse, Wirkmechanismus. keine Kreuzresistenz andere
Pleuromutiline Lefamulin 3 i. v., oral Klasse, Wirkmechanismus andere
Membran- adressierende Antibiotika
Murepavidin 2 i. v. Klasse, Target, Wirkmechanismus, keine Kreuzresistenz P. aeruginosa
Brilacidin 2 i. v. Klasse, Target, Wirkmechanismus, keine Kreuzresistenz andere
FabI-Inhibitor Afabicin 2 i. v., oral Klasse, Target, Wirkmechanismus, keine Kreuzresistenz andere

Membran-adressierende Antibiotika

 

Mithilfe natürlicher antimikrobieller Peptide, zum Beispiel Defensine der Haut, kann der Körper Infektionen mit grampositiven und -negativen Bakterien, Viren und Pilzen abwehren. Die meist positiv geladenen Peptide interagieren mit der Membran der Mikroorganismen und entfalten so eine bakterizide Wirkung.

 

Ein neuartiges Antibiotikum ist Murepavadin. Makrocyclische Peptidomimetika wie das haarnadelförmige, aus 14 Aminosäuren bestehende Peptid Murepavadin binden an das essenzielle Lipoprotein LptD und hemmen auf diese Weise den Lipopolysaccharid-Transport vom Periplasma zur äußeren Membran (11). Dies unterbricht den Aufbau der äußeren Membran. Klinische Phase-II-Studien verliefen vielversprechend. Murepavadin ist speziell aktiv gegen Pseudomonas aeruginosa (bei Lungenentzündung) und wird als erste Substanz der Klasse der »Outer-membrane protein targeting antibiotics« (OMPTA) gefeiert. Eine inhalierbare Applikationsform soll entwickelt werden.

 

Brilacidin (Abbildung 4) ist ein nicht-peptidisches Defensin-Mimetikum, das ähnlich wie Daptomycin durch Mem­brandepolarisation die Zellmembran und damit die Membranfunktion stört (12). Klinische Phase-II-Studien haben für intravenös appliziertes Brilacidin bei schweren Haut- und Weichteil­infektionen mit multiresistenten grampositiven Bakterien ähnliche Ergebnisse wie Daptomycin ergeben. Studien für die topische Anwendung bei oraler Mucositis (bei Kopf- und Nackenkrebs) sind zwar beendet, aber noch nicht publiziert.

 

Im Vergleich zu Murepavadin zeigt Brilacidin geringere Wirkung gegen gramnegative Bakterien, trotz mehrerer primärer Aminogruppen. Neue antimikrobielle Peptide mit Wirkung gegen gramnegative Bakterien befinden sich in der Entwicklung (13).

 

Pleuromutiline: Lefamulin

Pleuromutiline (Abbildung 5) sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus ­Pilzen (Clitopilus passeckerianus) stammen (Tabelle 3). Sie hemmen die Pro­teinsynthese, indem sie an das Peptidyltransferase-Zentrum der 50S-Untereinheit der Ribosomen binden (14). Zu dieser Gruppe gehören das ­topisch eingesetzte Retapamulin (Indikation Impetigo vulgaris, verursacht durch S. aureus und S. pyogenes) sowie die in der Tiermedizin reichlich verwendeten Wirkstoffe Tiamulin and Valnemutilin.

Lefamulin ist das erste systemisch verfügbare Pleuromutilin. Während die Vorgängersubstanzen nur gegen grampositive Bakterien wirksam sind, ist Lefamulin aktiv gegen Staphylokokken und Pneumokokken sowie gramnegative Bakterien wie H. influenzae, Chlamydien, Legionellen und Mykoplasmen. Die Erweiterung des Wirkspektrums auf den gramnegativen Bereich lässt sich durch die zusätzliche primäre Aminogruppe verstehen (Abbildung 5).

 

Erste klinische Phase-III-Studien für die orale Therapie von ambulant erworbener Pneumonie haben gezeigt, dass Lefamulin dem Vergleichsantibiotikum Moxifloxacin (+/- Linezolid) nicht unterlegen ist. Allerdings sind für die in der Veterinärmedizin eingesetzten Pleuromutiline aufgrund des ähnlichen Wirkmechanismus Kreuzresistenzen mit Phenicolen (wie Chloramphenicol), Lincosamiden, Oxazolidinonen und Streptograminen bekannt.

 

Topoisomerase-Inhibitioren

 

Neben klassischen Fluorchinolonen (Tabelle 3) gibt es zwei Topoisomerase-Hemmstoffe, die einen etwas anderen Wirkmechanismus haben, auch wenn sie die Topoisomerase adressieren und hemmen.

 

Das oral aktive Spiropyrimidintrion Zoleflodacin (Abbildung 6) bindet an einer anderen, zu der Fluorchinolon-Bindetasche benachbarten Stelle ohne Beteiligung von Mg-Ionen und stabilisiert so den kovalenten Komplex aus Gyrase und gebrochener Doppelstrang-DNA. Auf diese Weise gibt es keine Kreuzresistenzen mit den Fluorchinolonen (15), auch wenn diese ebenfalls den Komplex stabilisieren. Die Substanz ist gegen die grampositiven S. aureus und S. pyogenes aktiv, aber besonders gegen die gramnegativen Neisseria gonorrhoeae. Derzeit werden Phase-III-Studien gegen Gonorrhö in USA, Südafrika und Thailand angestrengt.

 

Die Bindestelle der sogenannten »neuen bakteriellen Topoisomerase-Inhibitoren« (NBTI), zu denen Gepotidacin (Abbildung 6) gehört, liegt oberhalb der Bindetasche von Ciprofloxacin und zwar an der Dimerisierungsstelle der Gyrase-Untereinheiten. NBTI interkalieren mit der noch intakten DNA, die damit in einer gestreckten Form im aktiven Zentrum gefangen ist. Somit gibt es auch für diesen Inhibitor keine Kreuzresistenz mit Fluorchinolonen (16). Gepotidacin ist gegen ein breites Spektrum an grampositiven Bakterien sowie gegen N. gonorrhoeae wirksam. Derzeit laufen Phase-II-Studien bei Patienten mit akuten Haut- und Weichteilinfektionen.

Tabelle 4: Neue Kombinationen aus BLI verschiedener Klassen und β-Lactam-Antibiotika, die gegen die Pathogene der WHO-Prioritätenliste wirksam sind. Alle werden intravenös appliziert.

Kombination Phase Aktiv gegen**
Boronat
Vaborbactam + Meropenem * Enterobacteriaceae
VNRX-5133 + unbekanntes Antibiotikum 1 unbekannt, eventuell neue Antibiotika-Klasse, Target
Diazabicyclooctan
Relebactam + Imipenem + Cilastatin 3 Enterobacteriaceae, eventuell P. aeruginosa
Zidebactam + Cefepim 1 andere, eventuell P. aeruginosa
Nacubactam + Meropenem 1 Enterobacteriaceae, eventuell P. aeruginosa
ETX2514 + Sulbactam (?) 1 A. baumannii
β-Lactam
AAI101 + Cefepim oder Piperacillin 1 eventuell Enterobacteriaceae

*) neue Indikationen patentiert; in den USA bereits zugelassen; **) eventuell bedeutet, dass die Aktivität gegen die genannten Bakterien nicht end­gültig geklärt ist.

Neue Inhibitoren der β-Lactamase

 

Während es keine nennenswerten Neuerungen bei den β-Lactam-Antibiotika gibt, wurden in letzter Zeit neue β-Lactamase-Inhibitoren (BLI) entwickelt. Diese wirken nicht als Suizid-Inhibitoren, sondern reagieren kovalent reversibel mit der β-Lactamase und stellen in Kombination insbesondere mit Cephalosporinen deren Effektivität wieder her.

 

Die bekannten BLI Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam inhibieren die Extended spectrum beta-lactamases (ESBL), aber keine Carbapenemase. Die neuen zu den Boronaten und Diaza­bicyclooctanen gehörenden BLI haben meist eine höhere Affinität zum Enzym, sind länger und gegen mehr β-Lac­tamase-Klassen wirksam (Abbildung 7). Avibactam war die erste Sub­stanz ­dieser Reihe (17), die sich in klinischen Studien in Kombination mit Ceftazidim, Aztreonam, Imipenem/Cilastatin und Ceftarolin sehr gut auch gegen gramnegative Bakterien bewährt hat.

 

Daher sind weitere Kombinationen geplant, und auch die strukturell sehr ähnlichen Analogsubstanzen werden nun durchdekliniert, wie man aus den bisher mageren Informationen entnehmen kann (Tabelle 4). Hervorzuheben ist Zidebactam, das im Unterschied zu anderen BLI eine eigene antibakterielle Aktivität gegen Enterobacteriaceae und Carbapenem-resistente P. aeruginosa aufweist.

 

Ernüchterndes Resümee

Der Blick in die Pipeline neuer Antibiotika ist ernüchternd – vor allem vor dem Hintergrund, dass sich die Innovationen aktuell in der ersten und zweiten Phase der klinischen Prüfung befinden. Dann beträgt die Wahrscheinlichkeit, auf den Markt zu kommen, weniger als 20 Prozent. Alle anderen Antibiotika in der dritten Phase der klinischen Prüfung, die gramnegative Bakterien angreifen, sind nur Modifikationen bestehender Klassen.

 

Wie überbrücken wir die Zeit, bis neue effektive Antibiotika zur Verfügung stehen? Antibiotika sollten sparsam verwendet werden. Zwar kann der Apotheker in der öffentlichen Apotheke die Verschreibung des Arztes kaum beeinflussen, doch umso wichtiger ist die verantwortungsvolle Beratung zur korrekten Einnahme, zu Dosis, Häufigkeit, Dauer und Wechselwirkungen. Apotheker sollten die Patienten auch vor dem unkontrollierten Kauf in anderen Ländern warnen. Dringend zu empfehlen sind Impfungen gegen Influenza (viral bedingt, aber häufig bakteriell superinfiziert), Lungenentzündung und viele andere Infektionen, denn Impfungen reduzieren den Antibiotikaverbrauch und verlangsamen damit die Resistenzentwicklung.

 

Auch im Krankenhaus gibt es immer noch Handlungsbedarf. Die konsequente Umsetzung von Antibiotic-Stewardship-Programmen hilft ebenfalls Antibiotika zu sparen. /

Die Autorin

Ulrike Holzgrabe studierte Chemie in Marburg und Pharmazie in Marburg und Kiel. Es folgten Approbation, Promotion und Habilitation in Pharmazeutischer Chemie (1989) sowie 1990 Rufe auf C3-Professuren nach Bonn und Berlin. Als C3-Professorin ging Holzgrabe nach Bonn und wurde schließlich 1999 Lehrstuhlinhaberin in Würzburg. Den Ruf auf eine C4-Professur 2004 in Berlin lehnte sie ab, gleichermaßen das Angebot zur BfArM-Präsidentschaft 2008. Holzgrabe war von 1997 bis 1999 Prorektorin der Universität Bonn, von 2004 bis 2007 Präsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft und von 2008 bis 2011 Mitglied des Executive Committees der European Federation for Pharmaceutical Sciences (EUFEPS). Holzgrabe ist Vorsitzende des BfArM-Ausschusses Pharmazeutische Chemie sowie Mitglied der Deutschen Arzneibuchkommission am BfArM, Mitglied des wissenschaftlichen Beirats und der Europäischen Arzneibuchkommission am BfArM.

 

Professor Dr. Ulrike Holzgrabe

Institut für Pharmazie und Lebens­mittelchemie

Universität Würzburg Am Hubland

97074 Würzburg

E-Mail: u.holzgrabe(at)pharmazie.uni-wuerzburg.de

Literatur 

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  2. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. WHO, Genf, 2017. (abgerufen am 27.12.2017)
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