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Malaria

Wirkstoffe in der Pipeline

16.05.2018
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Von Kerstin A. Gräfe / Malaria ist mithilfe von Kombinations­präparaten und Prophylaxe-Maßnahmen relativ gut in den Griff zu bekommen. Allerdings sind besorgniserregende Resistenzen auf dem Vormarsch. Frankfurter Wissenschaftler stellen in der aktuellen Ausgabe der DPhG-Mitgliederzeitschrift »Pharmakon« Wirkstoffkandidaten mit neuen Targets vor.

Malaria ist eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten weltweit. Ein zentraler Punkt internationaler Bemühungen ist daher die Bekämpfung von Resistenzen. Jahrzehntelang war Chloroquin Mittel der Wahl und annähernd alternativlos. Doch bereits in den 1950er-Jahren wurden in Thailand chloroquinresistente Plasmodium-falciparum-Stämme gemeldet. Heutzutage treten diese Stämme nahezu weltweit auf. Auch gegen Mefloquin entwickelten sich binnen weniger Jahre erste, regional begrenzte Resistenzen. Eine relativ neue Beobachtung sind erste Artemisinin-Resistenzen.

Vor diesem Hintergrund sind neue Wirkstoffe in der klinischen Entwicklung unerlässlich. Der Beitrag von Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz und Ulrich Pollinger von der Goethe-Universität in Frankfurt am Main stellt einige Kandidaten mit neuen Targets vor (siehe Tabelle).

 

Zulassung beantragt

 

Am weitesten in der klinischen Prüfung fortgeschritten ist das 8-Aminochinolin Tafenoquin, das eine Weiterentwicklung von Primaquin ist. Primaquin wird zur Rezidivprophylaxe eingesetzt und wirkt vermutlich über einen Eingriff in die mitochondriale Atmungskette. Auch bei Tafenoquin ist der genaue Wirkmechanismus noch nicht bekannt. In einer 2014 im Fachjournal »The ­Lancet« publizierten Phase-IIb-Studie senkte Tafenoquin plus Chloroquin im Vergleich zu einer Chloroquin-Monotherapie effektiver die Rezidivrate nach Plasmodium-vivax- und Plasmodium-ovale-Infektionen und erwies sich als gut verträglich (DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62568-4). Hersteller Glaxo-Smith-Kline informierte Ende 2017 über positive Ergebnisse der Phase-III-Stu­dien DETECTIVE und GATHER. Aufgrund dieser Daten hat das Unternehmen in den USA bereits einen Zulassungs­antrag gestellt.

 

In Phase II befindet sich mit Ciparg­amin der erste Vertreter der sogenannten Spiroindolone. Die Stoffe dieser neuen Substanzklasse hemmen die für den Parasiten lebenswichtige Membranpumpe PfATP4, wodurch die osmotische Homöostase aus dem Gleichgewicht gerät. Das führt zu einer effektiven Abtötung der Blutstadien der beiden wichtigsten Malariaerreger Plasmodium falciparum und Plasmo­dium vivax. Ciparg­amin zeigt den bisher schnellsten Wirkungseintritt aller Malariamittel und scheint von bekannten Resistenzen nicht betroffen zu sein. Laut einer kleinen Phase-II-Studie in Thailand beseitigte der Wirkstoff innerhalb von durchschnittlich 12 Stunden effektiv beide Parasiten-Arten, einschließlich bestimmter Stämme mit genetischen Markern für eine Resistenz gegenüber Artemisinin (»New England Journal of Medicine« 2014, DOI: 10.1056/NEJMoa1315860). Derzeit läuft eine weitere Phase-II-Studie zur Dosisfindung.

 

Zwei neue Wirkstoffklassen

 

Mit KAF156 ist eine weitere neue Wirkstoffklasse in der frühen Phase der klinischen Prüfung. Zwar ist der Wirk­mechanismus der Imidazolpiperazine noch nicht geklärt, jedoch konnte in ­einer Phase-II-Studie die Wirksamkeit gegenüber P. falciparum und P. vivax ­bereits gezeigt werden (»New England Journal of Medicine« 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1602250). Seit 2017 läuft eine Phase-IIb-Studie, in der unterschiedliche Dosierungen in verschiedenen Altersgruppen getestet werden. Erste Ergebnisse werden 2019 erwartet.

 

Parasitäres Enzym hemmen

 

DSM265 ist ein Hemmstoff der Dihydro­orotat-Dehydrogenase. Das Enzym wird zur Synthese des DNA-Bausteins Pyrimidin benötigt. Im Gegensatz zum Menschen und vielen anderen Lebewesen ist der Malariaerreger auf die Pyrimidin-Neusynthese angewiesen. DSM265 führt deshalb zum Absterben des Parasiten. In vorklinischen und Phase-I-Studien zeigte DSM265 eine Wirksamkeit sowohl gegen die Blut- als auch die Leberstadien der Plasmodien. Insofern wäre DSM265 ein Kandidat für die Therapie und Prophylaxe. DSM265 befindet sich derzeit in Phase II der klinischen Prüfung.

 

Ebenfalls in Phase II ist Artefenomel (OZ439), ein Vertreter der Ozonide. Seine Wirkweise ähnelt zwar den Artemisinin-Derivaten, in der Struktur gibt es aber wesentliche Unterschiede. Daraus resultiert unter anderem eine deutlich längere Halbwertszeit, die die Möglichkeit eröffnet, Malaria mit einer einmaligen Artefenomel-Dosis (in Kombina­tion mit anderen langsam eliminierten Antimalariamitteln) wirksam zu behandeln. Das ist besonders in Ländern mit schlechter ärztlicher Versorgung ein großer Vorteil, da die fehlerhafte Einnahme ein Hauptgrund für die Entwicklung von Resistenzen ist.

 

Mit AQ-13 und Ferroquin befinden sich zwei Chloroquin-Derivate in der klinischen Entwicklung. Durch die strukturellen Modifikationen gewinnen beide an Wirksamkeit gegenüber chloroquinresistenten Plasmodium-Stämmen. Ferroquin weist aktive Metabolite mit einer langen Halbwertszeit von 31 Tagen auf und wird derzeit unter anderem als Festdosis-Kombinationspräparat mit Artefenomel sowie in Kombination mit Artesunat getestet. /

Pharmakon – Zeitschrift der DPhG

Parasitosen sind der Themenschwerpunkt der aktuellen Ausgabe von »Pharmakon«, der Zeitschrift für Mitglieder der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Sie enthält neben dem hier vorgestellten Beitrag von Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz und Ulrich Pollinger unter anderem Artikel zur Prävention und Therapie von Malaria, Scabies und Borreliose sowie zu Impfstoffen gegen Parasiten. »Pharmakon« erscheint sechsmal jährlich. Jede Ausgabe hat einen inhaltlichen Schwerpunkt, der in mehreren Beiträgen aus unterschiedlichen Perspektiven aufbereitet wird. Ein kostenloses Abonnement ist in der DPhG-Mitgliedschaft inbegriffen. Die Zeitschrift ist auch als Einzelbezug erhältlich. Weitere Informationen finden Interessierte auf pharmakon.info.

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