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Antibiotika

Neue Wirkstoffe in der Pipeline

13.05.2013
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Von Ulrike Holzgrabe, Würzburg / Antibiotika-Resistenzen nehmen dramatisch zu. Die Strategien zur Entwicklung neuer Wirkstoffe müssen gestärkt werden, um nicht-absehbare Folgen durch einen Rückfall in prä-antibiotische Zeiten zu vermeiden.

In Bezug auf das Ausmaß der Resistenzen ist zwar bei den multiresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) ein leichter Rückgang zu verzeichnen. Dafür wird die Lage bei den gram-negativen Bakterien immer ernster. Bei Infektionen mit Pseudomonaden, Kleb­siellen, Escherichia coli und Neisserien spricht man inzwischen von »ungelösten therapeutischen Problemen«.

 

Damit wir auch fürderhin Infektionen wirkungsvoll bekämpfen können, bedarf es neuer Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen. In den letzten Jahren wurden von der FDA und den Europäischen Behörden immer weniger Antibiotika zugelassen. Die derzeit in der Pipeline befindlichen Antibiotika stellen – wenn auch teilweise mit großem Potenzial – ausschließlich Verbesserungen bekannter Substanzklassen dar und befinden sich in klinischen Prüfungen, deren Ausgang ungewiss ist.

 

β-Lactamantibiotika in klinischer Prüfung

 

Im letzten Jahr ist Ceftarolin-Fosamil-Acetat (Zinforo®) zugelassen worden. Zwei weitere Cephalosporine finden sich derzeit in der Pipeline, und zwar Ceftobiprol-Medocaril und Ceftozolan (Abbildung 1).

Ceftarolin und Ceftobiprol haben ein sehr ähnliches Wirkprofil, was sich aus den ähnlichen Strukturen ableitet. Sie sind beide Prodrugs, die schnell hydro­lysieren, also die Phosphatgruppe beziehungsweise den Medocaril-Rest abspalten.

 

Beide weisen eine hohe Affinität zu den Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs, Transpeptidasen) auf. Aufgrund der Oxim(ether)struktur sind sie stabil gegen β-Lactamasen und die östlichen Substituenten sorgen für die Anti-MRSA-Aktivität. Des Weiteren sind sie sehr aktiv gegen viele andere resistente Erreger wie Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), Penicillin-resistente Streptokokken und Pneumo­kokken.

Ihre Aktivität gegen gram-negative Bakterien wie Pseudomonaden ist geringer und sie sind nicht stabil gegen »Extended-spectrum β-Lactamases«- (ESBL), Klasse-B-Lactamase- und Cephalosporinase-produzierende Bakterien.

 

Indikationen sind komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen und ambulant erworbene Pneumonien. Die Zulassung von Ceftobiprol hat sich aufgrund unsachgemäß durchgeführter klinischer Phase-3-Studien verzögert.

 

Ceftozolan scheint eine robuste Aktivität gegen gram-negative Bakterien aufzuweisen, wobei es gleichzeitig weniger aktiv gegen gram-positive Erreger ist. Auch diese Substanz ist labil gegen ESBLs und Carbapenemasen. Klinische Phase-2-Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit hatten die Therapie von komplizierten Harnwegs- und Bauchraum-Infektionen zum Ziel.

 

Um das Problem der ESBL-bildenden gram-negativen Bakterien zu beherrschen, wird Ceftozolan in Kombination mit dem β-Lactamase-Inhibitor Tazobactam geprüft und das kürzlich zugelassene Ceftarolin mit dem neuen Inhibitor Avibactam.

 

β-Lactamase-Inhibitoren mit Harnstoff-Struktur

 

Schon ein Jahr nach der Einführung von Penicillin wurde von der ersten Lactamase berichtet, die das Penicillin hydrolysierte. Inzwischen kennen wir circa 1000 verschiedene Lactamasen. Besonders kritisch sind die bei gram-negativen Bakterien auftretenden ESBLs und KPCs (Klebsiella pneumonia Carbapenemasen), wenn sie auf Plasmiden lokalisiert sind und sich so horizontal schnell verbreiten können. Eine Übersicht findet sich in Tabelle 1.

Tabelle 1: Einteilung der Serin- und Metallo-β-Lactamasen, ihre Substrate und Inhibitoren (nach 11)

Enzyme Klasse Enzym­beispiele Bakterien β-Lactam-Substrat Inhibitoren
Serin-β- Lactamasen A: Penicillinasen PC1, Cep-A, TEM-1/2/3, CTX-M, SHV-1/2 Enterobactericeae, Klebsiellen Penicilline (exkl. Oxacillin), Breitspektrum Cephalosporine Clavulansäure Tazobactam
A: Carbapenemasen KPC-2, IMI-1 Enterobactericeae, Klebsiellen Penicilline, Cephalosporine Clavulansäure Tazobactam
D: Oxacillinasen OXA-1/10 Enterobactericeae, Acinetobacter baumannii Penicilline, inkl. Oxacillin Clavulansäure Tazobactam +
C: Cephalosporinasen AmpC, CMY-2, FOX-1 Enterobacter spp., Citrobacter spp. Penicilline, inkl. Oxacillin keine
Metallo-β- Lactamasen B: Metallo-β- Lactamasen (Carbapenemasen) IMP-1, VIM-1/2, NDM-1, CphA, Sfh-1 Enterobactericeae, nicht-fermentierende Bakterien Breitspektrum-β-Lactame, inkl. Carbapeneme keine

Die im Handel befindlichen β-Lacta­mase-Inhibitoren Clavulan­säure, Sul­bac­tam und Tazobactam halten allein die Penicillinasen und Carbapenemasen (Klasse A) im Zaum, alle anderen β-Lactamasen werden nicht inhibiert. Ihr Inhibitions-Mechanismus sieht wie folgt aus: Durch den Angriff der Serin-Hydroxylgruppe der Lactamase wird der β-Lactamring (ähnlich der Reaktion mit der Transpeptidase) geöffnet und es kommt zu einer kovalenten Bindung des Enzyms an den Inhibitor. Nachfolgend wird auch der zweite Ring geöffnet und es kommt über mehrere Schritte zur irreversiblen Inhibition der Lactamase.

 

Ganz anders sieht die Reaktion mit den neuen β-Lactamase-Inhibitoren vom Diazabicyclooctan-Typ, Avibactam, MK-7655 und Novexel-Substanz (Abbildung 2), aus, die über eine Harnstoff-Struktur verfügen. Hier findet eine Carbamoylierung des Enzyms statt, der keine Hydrolyse oder Umlagerung des Komplexes zu kinetisch irreversiblen Produkten folgt (1).

Es handelt sich um eine langsame, kovalent-reversible Inhibition (t1/2 16 Minuten), die so lange hin- und zurückläuft, wie der Inhibitor zugegen ist; dieses ist ein ganz neuer chemischer Mechanismus. Für die Inhibition einer β-Lactamase sind nur ein bis fünf Moleküle Avibactam notwendig (im Vergleich zu 55-215 Molekülen Tazobactam), und die IC50-Werte sind bei kritischen β-Lactamasen wie TEM-1, KPC-2, P99 oder AmpC ausgezeichnet. Die neuen Harnstoffderivate inhibieren die β-Lactamase-Klassen A, C und in gewissem Umfang D, allerdings nicht die Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.

 

Eine Vielzahl klinischer Studien laufen derzeit für die Kombinationen Ceftazidim/Avibactam bei komplizierten Harnwegs- und Bauchrauminfek­tionen, Ceftazidim/Avibactam plus Metroni­dazol bei komplizierten Bauch­raum­infektionen, Aztreonam/Avibactam bei komplizierten Infektionen, Ceftarolin-Fosamil/Avibactam (Pharma­kokinetik) und MK-7655/Imipenem/Cilasta­tin bei komplizierten Harnwegs- und Bauchrauminfektionen (2).

 

Oxazolidinone mit großer Potenz

 

Oxazolidinone wie Linezolid (Zyvoxid®) hemmen die Proteinbiosynthese, indem sie an der 23S-rRNA der 50S-Unterheit der bakteriellen Ribosomen in der Nähe des Peptidyltransferase-Zentrums andocken und eine Konformationsänderung in der Art hervorrufen, dass die nächste geladene tRNA nicht mehr binden kann (3).

 

Derzeit entwickeln sich Resistenzen, indem es einerseits zu Punktmutationen im Ribosom kommt, wobei nur vielfache Kopien der mutierten 23S rRNA zu einer signifikanten Erhöhung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK) führen.

 

Wesentlich kritischer ist die Expression der cfr-Methyltransferase, die Adenosin-2503 methyliert und damit die Bindung von Linezolid verhindert. Das Gen dieser Methyltransferase sitzt auf Plasmiden und Transposonen und kann sich so sehr schnell verbreiten. Insofern ist der extrem große Einsatz von Linezolid in Krankenhäusern sehr gefährlich.

 

Da Linezolid ausgezeichnet gegen eine ganze Reihe resistenter gram-positiver Erreger wie MRSA, MRSE, VRE und VRSA wirkt, ist es ein wertvolles Therapeutikum bei nosokomial und ambulant erworbenen Pneumonien sowie schweren Haut- und Weichteil­infektionen. Gram-negative Bakterien verfügen allerdings über Effluxpumpen, die es aktiv aus der Bakterienzelle heraustransportieren, sodass Linezolid gegen diese nicht aktiv ist.

 

Ziel der Entwicklung neuer Oxazolidinone war es, diese Lücke zu schließen. Weiterhin sollten die für Linezolid beobachteten Interaktionen durch die Hemmung der Monoaminoxidase A und B mit Tyramin-haltiger Kost wie Käse, Rotwein et cetera oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern wie zum Beispiel Paroxetin oder Sertralin vermieden werden.

 

Die beiden Substanzen Radezolid und Torezolid (auch Tedizolid genannt; Abbildung 3) wirken bakteriostatisch gegen MRSA und Enterococcen und bakterizid gegen die gram-negativen Streptococcus pneumonia und Haemophilus influenza; sie haben eine größere Potenz als Linezolid, sodass sie zur Therapie von ambulant erworbenen Pneumonien und unkomplizierten Hautinfektionen eingesetzt werden sollen.

Die Phosphatgruppe des in Phase-3-Studien befindlichen Torezolids wird binnen 30 Minuten abgespalten. Sie verleiht ihm große Wasserlöslichkeit, was eine parenterale Applikation ermöglicht, verhindert die MAO-Interaktion und bewirkt eine gute Bioverfügbarkeit von über 90 Prozent (4). Mit einer Halbwertszeit von 10 bis 12 Stunden reicht eine einmal tägliche Gabe. Die Elimination erfolgt zu 80 Prozent fäkal und 20 Prozent renal. Außerdem akkumuliert Torezolid in der Lunge (im ELF) und aveolären Makrophagen, was seiner Anwendung bei Lungenentzündungen zugutekommt.

 

Neue Chinolone und Tetrazykline

 

Fluorchinolone entfalten ihre Wirkung gegen gram-positive und -negative Bakterien sowie Anaerobier durch die Inhibition der Gyrase und/oder der Topoisomerase IV, die für die Überspiralisierung der bakteriellen DNA wichtig ist.

 

Punktmutationen in den beiden Enzymen führen zu höheren MHK-Werten. Resistenzen werden erst klinisch relevant, wenn zusätzlich entweder weniger Poren (Porine), durch die die Chinolone in gram-negativen Bakterien penetrieren können, gebildet oder Effluxpumpen expremiert werden beziehungsweise es zur Acetylierung der Chinolone kommt.

 

Von einer ganzen Reihe von Fluorchinolonen in klinischen Prüfungen wie unter anderem Finafloxacin und Nemonoxacin ist das vielleicht innovativste Derivat Delafloxacin (Abbildung 4). Es unterscheidet sich von anderen Substanzen dieser Gruppe durch die Tatsache, dass es keinen basischen Heterocyclus in Position 7 des Ringsystems aufweist, sondern einen Anilinoalkohol. Dies verleiht ihm interessante Säure-Base-Eigenschaften: bei pH 7.4 liegen alle anderen Chinolone als Zwitter­ionen vor und können durch Membranen penetrieren, wozu Delafloxacin aufgrund seiner anionischen Struktur bei diesem pH nicht in der Lage ist.

Bei leicht saurem pH (pH 5.4), der zumeist in entzündetem Gewebe und bei Haut-, Intraabdominal-, Bronchien-, Lungen- und Harnwegsinfektionen herrscht, ist zum Beispiel Moxifloxacin zu circa 90 Prozent kationisch und kann keine Membranen durchdringen, während Delafloxacin neutral und anionisch (50 : 50) vorliegt.

 

Die neutrale Delafloxacin-Form kann in die Bakterien penetrieren und geht dort (pH 7.4) in die anionische Form über. Diese kann die Bakterienmembran nicht mehr passieren, sodass Delafloxacin im Bakterium gefangen ist und sowohl Gyrasen als auch Topoisomerasen IV sehr effektiv hemmen kann (5).

 

Da Phase-2-Studien zur Therapie von ambulant erworbenen Pneumonien, Bronchitis und komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen sehr positiv gelaufen sind, erwägt die FDA ein »Fast-Track«-Verfahren, insbesondere, da Delafloxacin nicht nur exzellent gegen gram-positive und -negative Bakterien sowie Anaerobier atypische Erreger, sondern auch gegen MRSA sehr wirksam ist.

 

Letzteres wundert nicht, da ein Halogenatom in 8-Stellung (hier Chlorsubstitution) auch schon bei Vorgängerchinolonen – wie zum Beispiel Clinafloxacin – zu einer ausgezeichneten antibakteriellen Wirksamkeit beigetragen hat. Diese Vorgänger sind allerdings aufgrund der mit dieser Halogensubstitution verbundenen Phototoxizität nicht in den Handel gekommen. Das soll bei Delafloxacin nicht auftreten.

 

Die bakteriostatisch wirkenden Tetra­cycline hemmen die Proteinbiosynthese, indem sie die Anlagerung der Aminoacyl-RNA an die 30S-Untereinheit blockieren. Aus Minocyclin wurde das gegen gram-positive und -negative Bakterien wirksame Tigecyclin (Abbildung 5, Tigacil®) entwickelt.

Seine Aktivität gegen viele multiresistente Bakterien (MRSA, VRE, ESBL, NDM-1 et cetera) lässt sich durch die Tatsache erklären, dass es kein Sub­strat der tet-Effluxpumpe, dem Hauptresistenzmechanismus, ist. Auch wird die Expression von sogenannten Schutzproteinen, die alloster die Tetracyclinbindung an die Ribosomen destabilisieren, nicht gefördert (2). Allein bei Pseudomonaden gibt es eine Lücke.

 

Da Tigecyclin nur i. v. applizierbar ist und häufig Übelkeit (35 Prozent) und Erbrechen (20 Prozent) hervorruft, wurde nach ähnlich substituierten Tetracyclinen gesucht. Aber weder Omadacyclin noch TP-434 (Eravacyclin), konzipiert gegen Haut- und Weichteil- beziehungsweise Bauchrauminfektionen, scheinen Tigecyclin in Bezug auf die anti­bakterielle Aktivität deutlich überlegen zu sein. Beide neuen Substanzen sind allerdings oral verfügbar und weisen ein etwas geringeres Nebenwirkungspotenzial auf (6).

 

Ketolide, Aminoglykoside und ein Oxaborol

 

Anfang des Jahrhunderts ließ das Ketolid Telithromycin aufhorchen, da es eine sehr gute Aktivität gegen multiresistente Bakterien wie MRSA und VRSA aufweist. Allerdings rief Telithromycin Myastenia-gravis-ähnliche Symptome sowie Sehstörungen hervor und ist lebertoxisch. Es wurden sogar Todesfälle berichtet. Diese Nebenwirkungen konnten der Nicotin-artigen Seitenkette zugeschrieben werden, die es zu einem Antagonisten am nicotinischen Acetylcholinrezeptor macht (7).

 

In Solithromycin (Abbildung 6) ist der Pyridin-Substituent gegen einen Anilino-Rest ausgetauscht und somit diese Nebenwirkung nicht mehr vorhanden. Solithromycin blockiert ebenso gut den Translokationskanal und damit die Proteinbiosynthese wie Telithromycin (8) und ist deshalb sehr aktiv gegen MRSA und Makrolid-resistente Streptokokken. Allerdings ist die Aktivität gegen VRSA und Staphylokokken, die konstitutiv eine MLSB-Resistenz aufweisen, reduziert.

Dafür ist Solithromycin gegen ein breites Spektrum von gram-negativen Bakterien wirksam. Es scheint besonders geeignet zur Therapie ambulant erworbener Pneumonien (Phase-2-Studie). Ebenso sind klinische Studien zur Behandlung von Legionellen und Syphilis geplant. Dabei reicht eine einmal tägliche Gabe von 400 mg.

 

Die bakterizid wirkenden Aminoglykoside binden an die 16S-rRNA der 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und induzieren auf diese Weise die Anlagerung falscher Aminoacyl-tRNA, was zur Störung der Proteinbiosynthese führt. Für die Aminoglykoside sind die vielzähligen Hydroxy-, Amino- und Guanidinogruppen für die Wechselwirkung mit der RNA essentiell. Deshalb sind eben diese Gruppen in resistenten gram-negativen Bakterien durch Aminoglycosid-modifizierende Enzyme (AME) N-acetyliert, O-adenyliert oder O-phosphoryliert.

 

Mit dem vom Sisomicin abgeleiteten Plazomicin (Abbildung 7) wurde nun ein sogenanntes »Neoglykosid« entworfen, das immun gegen die oben genannten Aminoglykosid-modifizierenden Enzyme ist, weil für die Resistenz wichtige Aminogruppen alkyliert beziehungsweise acyliert sind.

Plazomicin ist wirksam gegen gram-negative und gram-positive Bakterien inklusiv MRSA, VISA, ESBL und KPC, das heißt gegen multiresistente (MDR) gram-negative Bakterien (9). Hinzu kommt, dass Plazomicin Synergismen mit anderen Antibiotika, so zum Beispiel Daptomycin, Ceftobiprol, Linezolid, zeigt, was wichtig bei der Therapie von Pseudomonaden-Infektionen ist. Phase-1-Studien haben eine gute Verträglichkeit ergeben. Vor allem konnte keine für die Gruppe typische Oto- und Nephrotoxizität beobachtet werden. Derzeit laufen Phase-2-Studien zur Therapie von akuter Pyelonephritis und komplizierten Harnwegsinfekten bei einmal täglicher i. v.-Gabe (4).

Kürzlich ließ das sogenannte Oxaborol GSK2251052 aufhorchen; es hat nicht nur eine ganz andere Struktur als alle anderen Antibiotika, sondern auch einen noch nicht genutzten Wirkmechanismus, nämlich die Hemmung der Proteinbiosynthese durch die Inhibition der Leucin-tRNA-Synthetase, was ihm eine Aktivität gegen gram-positive und -negative Bakterien verleiht (4). Allerdings mussten Phase-2a-Studien gestoppt werden, weil die Substanz die Experimierung von Effluxpumpen induzierte, was sie unwirksam machte. Es ist verwunderlich, dass man dies nicht durch Selektionsstudien im Labor vorher festgestellt hatte.

 

Postantibiotische Zustände verhindern

 

Wie bereits gesagt, stellen die hier vorgestellten Antibiotika in der Pipeline ausschließlich Verbesserungen bereits bekannter Substanzklassen dar. Sie befinden sich fast alle in frühen Stadien der Klinischen Prüfungen. Nur wenige sind gegen die multiresistenten Problem­erreger (ESCAPE-Pathogene) aus dem gram-negativen Spektrum wirksam.

 

In klinischen Studien muss heute – im Gegensatz zu früher, als zum Beispiel die Firma Bayer 1938 gleich nach der Markteinführung von Sulfochrysoidin vier weitere Sulfonamide aus der »Antibiotikaschmiede« von Gerhard Domagk auf den Markt bringen konnte – als definierter Endpunkt stets die Überlegenheit eines neuen Antibiotikums gegenüber gegenwärtig eingesetzten Präparaten belegt werden.

Es ist zum Beispiel nicht mehr möglich, in Amerika bei der Food and Drug Administration (FDA) ein Antibiotikum gegen einfache oder moderate Pneumonie zuzulassen. Nur Substanzen, die gegen schwere Lungenentzündungen wirksam sind, haben eine Zulassungschance.

 

Während sich in früheren Zeiten große Pharmafirmen vorrangig der Entwicklung von Antibiotika widmeten, befassen sich heute nur noch wenige Firmen damit: je mehr Bakterien Resistenzen gegen die bestehenden Antibiotikaklassen entwickeln, desto weniger forschen große Pharmafirmen an neuen Antibiotika (10).

 

Dafür gibt es eine ganze Reihe Ausgründungen und kleine Firmen, die hoch spezialisiert die Entwicklung von innovativen Antiinfektiva vorantreiben. Diese sind allerdings finanziell nur selten in der Lage, das Geld für die klinischen Studien aufzubringen. Hier wird in der Zukunft der Staat einspringen müssen.

 

Die Leopoldina Halle als Nationale Akademie der Wissenschaften sowie die Akademie der Wissenschaften in Hamburg haben sich dieses Themas angenommen und im Januar dieses Jahres in einer Stellungnahme den Status quo der Antibiotikaresistenz-Entwicklung erhoben. Sie haben folgende acht Empfehlungen ausgesprochen (10):

 

  1. Stärkung der Grundlagenforschung durch Identifizierung neuer Targets, Entwicklung neuer Screeningmethoden, Isolierung und Züchtung von Mikroben als Quelle neuer Wirkstoffe, Analyse des Wirtsmikrobioms sowie Aufklärung seiner Resistenzmechanismen
  2. Verbesserung struktureller Voraussetzungen zur Entwicklung von Innovationen durch nationale und internationale Kooperationen zwischen Hochschulen und Industrie beziehungsweise internationale Koordination von Maßnahmen zwischen Regierungen und Industrie, die die Pharmaindustrie in dieses Forschungsgebiet zurückbringt
  3. Erleichterung für Klinische Studien durch translationale Forschungsansätze und »private-public-partnerships« zur Finanzierung klinischer Studien gegebenenfalls aus öffentlichen Mitteln
  4. Weiterentwicklung regulatorischer Rahmenentwicklungen zum Beispiel bei dem Problem des Überlegenheitsnachweises gegenüber bestehenden Antibiotika. Es werden mehr Substanzen ähnlicher Wirksamkeit benötigt, da die Resistenzentwicklung nicht vorhersehbar ist
  5. Einschränkung des Einsatzes der Antibiotika in Tiermedizin und Pflanzenschutz
  6. Konsequente Durchführung einer Surveillance, Antibiotikaverbrauchs­erfassung und -reduktion, Letzeres durch eine konsequente Aus- und Weiterbildung der an der Behandlung der infektiösen Patienten beteiligten Personen, so zum Beispiel Antibiotika-Stewardships
  7. Stärkung der sozio-ökonomischen Forschung, um unter anderem einer schnellen Umsetzung wissenschaftlicher Erkenntnisse in die klinische Praxis Vorschub zu leisten
  8. Einrichtung eines runden Tisches zu Antibiotikaresistenzen und neuen Antibiotika von Teilnehmern aus Wissenschaft, Behörden, Politik und Industrie. Diese sollen unter der Leitung der Akademien der Wissenschaften und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung Themenfelder ausmachen, Handlungsbedarf aufzeigen und die Forschungsagenda an aktuelle Entwicklungen anpassen.

 

Eines wird aus dem Gesagten klar: Werden nicht bald neue Antibiotikagruppen mit neuem Wirkmechanismus gefunden, droht der Rückfall in prä-antibiotische Zeiten. Wie das Leben in dieser dann post-antibiotischen Ära aussehen wird, lässt sich zum Beispiel bei Thomas Mann nachlesen, der in seinen Werken »Buddenbrooks« beziehungsweise »Tod in Venedig« oder »Zauberberg« die Folgen des Wütens von Tuberkulose, Cholera, Typhus oder Lungenentzündung beschrieben hat. /

Literatur

  1. Ehmann, D.E., et al., PNAS 109 (2012) 11663-8.
  2. Coleman, K., Curr Opin Microbiol 14 (2011) 550-5.
  3. Shaw K.J., et al., Acad Sci 1241 (2011) 48-70.
  4. Sutcliffe, J.A., Ann, N.Y, Acad Sci 1241 (2011) 122-152.
  5. Lemaire. S., Tulkens P.M., Van Bambeke F., Antimicrob Agents Chemother 55 (2011) 449-58.
  6. Bush, K., Curr Op Pharmacol 12 (2012) 527-534.
  7. Bertrand, D., et al., Antimicrob Agents Chemother 54 (2010 ) 5399-5402.
  8. Llano-Sotelo, B., et al. Antimicrob Agents Chemother 54 (2010 )4961-4970.
  9. Aggem, J.B., et al., Antimicrob Agents Chemother 54 (2010) 4636-4
  10. Antibiotika-Forschung: Probleme und Perspektiven 2013; Akademie der Wissenschaften in Hamburg / Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina – Nationale Akademie der Wissenschaften, De Gruyter Berlin/Boston 2013 (Hrsg.)
  11. Anderson, R.J., et al., Antibacterial Agents, Wiley, Chichester, 2012.

Die Autorin

Ulrike Holzgrabe studierte von 1974 bis 1979 Chemie in Marburg und von 1978 bis 1981 Pharmazie in Marburg und Kiel. Es folgten Approbation (1982), Promotion (1983) und Habilitation in Pharmazeutischer Chemie (1989) sowie 1990 Rufe auf C3-Professuren nach Bonn und Berlin. Als C3-Professorin ging Holz­grabe bis 1999 nach Bonn, bevor sie nach Rufen 1998 auf C4-Professuren nach Tübingen, Münster und Würzburg schließlich 1999 Lehrstuhlinhaberin in Würzburg wurde. Den Ruf einer C4-Professur 2004 in Berlin lehnte sie ab, gleichermaßen das Angebot zur BfArM- Präsidentschaft 2008. Holzgrabe war von 1997 bis 1999 Prorektorin der Universität Bonn, von 2004 bis 2007 Präsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) und von 2008 bis 2011 Mitglied des Executive Committees des European Federation for Pharmaceutical Sciences (EUFEPS). Holzgrabe ist Vorsitzende des BfArM-Ausschusses »Pharmazeutische Chemie« sowie Mitglied der Deutschen Arzneibuchkommission am BfArM, Mitglied des wissenschaftlichen Beirats und Mitglied der Europäischen Arzneibuchkommission am BfArM. Gleichermaßen ist sie Mitglied der Europäischen Arzneibuchkommission.

 

Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie, Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg. E-Mail: u.holzgrabe(at)pharmazie.uni-wuerzburg.de

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