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Typ-2-Diabetes

Wie Sport im Muskel wirkt

15.05.2012
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Von Holger Neye / Körperliche Aktivität hat allgemeine positive Effekte auf die kardiovaskuläre Fitness und beispielsweise den Lipidstoffwechsel. Hinzu kommt eine direkte Wirkung auf den Muskel, die mit einer besseren Insulinwirkung einhergeht. In den vergangenen Jahren konnten die physiologischen Prozesse auf zellulärer Ebene näher beschrieben werden.

Diabetes mellitus Typ 2 ist durch eine inadäquate Insulinsekretion und durch Insulinresistenz gekennzeichnet. Zu seiner Prävention und Behandlung werden an erster Stelle eine Gewichtsreduktion und mehr körperliche Bewegung empfohlen. Die evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft schreibt nicht-pharmakologischen Therapiemaßnahmen wie Schulung, Ernährung und Bewegung in jeder Phase der Erkrankung eine überragende Bedeutung zu.

In der Skelettmuskulatur bewirkt Insulin insbesondere eine verbesserte Aufnahme von Glucose aus dem Blut. Das Substrat wird im Muskel als Glykogen gespeichert, um bei akuter Belastung als Energielieferant zur Verfügung zu stehen. Die Aufnahme von Glucose in Zellen wird über Glucosetransporter GLUT geregelt. In die Skelettmuskulatur wird Glucose über die insulin­abhängige Isoform GLUT4 aufgenommen. Insulinabhängig bedeutet, dass der Glucosetransporter durch ein Insulinsignal in der Zellmembran bereitgestellt wird.

 

Insulinabhängiger Transport

 

Die Insulinwirkung auf GLUT4 wird über den membranständigen Insulinrezeptor vermittelt. Nach der Kopplung von Insulin werden über intrazelluläre Tyrosinkinasen des Rezeptors weitere Signalmoleküle wie das Insulin Response Element und die PI-3-Kinase phosphoryliert und aktiviert. Ein nachgeschalteter Mechanismus ist die Translokation des GLUT4 aus dem endoplasmatischen Retikulum zur Plasmamembran. Dies führt nachfolgend zur vermehrten Glucoseaufnahme aus dem Blut.

 

Körperliche Bewegung verbessert die Glucosetoleranz und Insulinwirkung bei Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes. Dies konnte durch Untersuchungen zunächst im Tierversuch, später an Probanden gezeigt werden. Dabei müssen zwei Phasen unterschieden werden.

 

In der akuten Phase wird der Glucosetransport verbessert, sodass die Zelle schnell mit Energie versorgt werden kann. Hier wird der Glucosetransporter unter Umgehung des Insulinsignals in der Zellmembran bereitgestellt. Der genaue Mechanismus für diese akute, insulinunabhängige Anpassung ist bisher unbekannt. Calcium und NO werden als Signalmoleküle diskutiert.

 

Bei regelmäßiger körperlicher Bewegung führt eine veränderte Gen- und Proteinexpression im Skelettmuskel zu erhöhter Insulinsensitivität beziehungsweise zu verminderter Insulinresistenz. Beispielsweise kann für den Glucosetransporter GLUT4 ein Anstieg der messenger RNA und der Proteinexpression nachgewiesen werden. Ferner konnte nach regelmäßigem Training eine verbesserte PI3-Kinaseaktivität gemessen werden, sodass das Insulinsignal vom Rezeptor besser weitergegeben wird.

 

Die Verbindung zwischen körperlicher Bewegung und der veränderten Genexpression in der Muskelzelle entsteht durch zellulären und oxidativen Stress. Muskelaktivität (und Gewichtsreduktion) führt zu vermehrtem mitochondrialem Metabolismus und zur Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Hierdurch werden weitere Signalkaskaden angestoßen, die zu einer veränderten Genexpression und letztlich zu einer verbesserten Insulinwirkung in der Zelle führen. Mehrere Zielmoleküle werden derzeit erforscht:

 

AMPK: die AMP-aktivierte Proteinkinase wird durch zellulären Stress wie ATP-Verbrauch aktiviert. AMPK wird als ein metabolischer Hauptschalter beschrieben, der die Expression unterschiedlicher Gene durch direkte Phosphorylierung von Kernproteinen kontrolliert.

 

MAPK p38: die Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Signalkaskade wird durch akute körperliche Aktivität und durch Ausdauersport aktiviert und wirkt im Zusammenspiel mit AMPK.

 

PGC-1: der PPAR-γ-Co-Activator-1 kann durch oxidative Stressoren und akute körperliche Aktivität aktiviert werden. Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor γ (PPAR-γ) aktiviert die Transkription von Genen, deren Proteinprodukte an oxidativer Phosphorylierung beteiligt sind. Genanalysen zeigen, dass bei Typ-2-Dia­betikern die Expression von PGC-1-α und -β reduziert ist.

 

Pharmakologische Ansätze

 

Die direkte Verbindung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und dem verbesserten Glucosemetabolismus konnte in einer Studie von Michael Ristow und Mitarbeitern an der Uni Jena gezeigt werden. Bei gesunden Probanden konnte bestätigt werden, dass ein vierwöchiges Trainingsprogramm sowohl die Insulinsensitivität als auch die Gen­expression von PGC-1 oder PPAR-γ erhöht. Interessanterweise konnten diese positiven Effekte nicht nachgewiesen werden, wenn die Probanden während der Trainingsphase täglich 1 Gramm Vitamin C und 400 Internationale Einheiten Vitamin E einnahmen. Die Antioxidanzien unterdrückten den positiven Effekt des Trainings auf die Insulinsensitivität.

Die Funktion von AMPK beim durch Sport verbesserten Glucosemetabolismus kann mit Substanzen untersucht und bestätigt werden, die AMPK direkt und selektiv aktivieren. Für Metformin konnte aktuell im Tierversuch nachgewiesen werden, dass die Substanz in Hepatozyten AMPK-abhängig beispielsweise die Gluconeogenese reduziert und auch am isolierten Muskel die Glucoseaufnahme AMPK-abhängig stimuliert.

 

Auch die Glitazone wirken an den Zielzellen über eine Beeinflussung der Genexpression. Die sogenannten Insulinsensitizer wirken als PPAR-γ-Agonisten und beeinflussen die Expression zahlreicher Gene, die auch eine erhöhte Insulinsensitivität am Skelettmuskel erklären können. Eine Weiterentwicklung werden die sogenannten Glitazare sein, duale PPAR-γ- und -α-Agonisten.

 

Andere Substanzen werden experimentell eingesetzt. Das Adenosinanalogon 5-Aminoimidazol-4-Carbox­amid-Ribonucleosid AICAR wird in Zellen zum Nucleotid phosphoryliert und aktiviert wie AMP die AMPK. In isolierten Muskeln konnte mit AICAR die Insulinsensitivität erhöht werden. Aktuelle Studien an Mäusen zeigen, dass die fünftägige Gabe von AICAR einen Trainingseffekt imitieren kann. In Versuchstieren wurde eine Verbesserung der Ausdauer um 44 Prozent gegenüber den Kontrolltieren gezeigt.

 

Noch ist es zu früh, die sogenannten Exercise mimetics auszurufen. AICAR ist aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit, der kurzen Halbwertszeit und zahlreicher Nebenwirkungen ungeeignet als Tablette, die den Sport ersetzt. Dennoch steht die Substanz schon auf der Dopingliste der WHO. Derzeit arbeiten circa zwei Dutzend Firmen daran, eine spezifische Sportpille zu entwickeln, mit der Dickleibigkeit und Diabetes behandelt werden können. / 

 

Literatur beim Verfasser

Der Autor

Dr. Holger Neye ist Leitender Apotheker der Kassenärztlichen Vereinigung Nordrhein. Diesen Artikel widmet er Professor Dr. Eugen J. Verspohl zu dessen 65. Geburtstag am 22. Mai.

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