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Krebs

Medikamente als Auslöser

23.04.2013
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Von Sven Siebenand, Wiesbaden / Da Langzeitdaten noch fehlen, wird vor allem bei neuen Medikamenten diskutiert, ob sie potenziell Tumoren induzieren können. Auf dem Internistenkongress nahmen Experten neben der Hormontherapie daher vor allem relativ neue Substanzklassen wie Tyrosinkinase-Inhibitoren, Insulin-Analoga und Biologika unter die Lupe. In vielen Fällen konnten sie Entwarnung geben. Jedoch nicht in allen.

Privatdozent Dr. Stefan Buchholz aus Regensburg fasste zunächst den Stand der Dinge bei den oralen Kontrazeptiva zusammen. Diese Präparate schützen dem Mediziner zufolge vor Ovarialkarzinomen und vermutlich auch vor kolorektalen Karzinomen. Das treffe jedoch nicht auf das Zervixkarzinom-Risiko zu und für die Entstehung von Brustkrebs ergebe sich – in Abhängigkeit von Einnahmedauer und Einnahmezeitpunkt – ein »marginal erhöhtes Risiko«.

 

Hormontherapie differenziert betrachten

 

Bei der Hormontherapie in den Wechseljahren und dem damit möglicherweise verknüpften Krebsrisiko gilt es prinzipiell zwischen einer kombinierten Estrogen-Gestagen- und einer reinen Estrogen-Gabe zu differenzieren. Diesem Umstand wird auch in der aktuellen S3-Leitlinie »Hormontherapie (HT) in der Peri- und Postmenopause« Rechnung getragen. So erhöht die Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie das Brustkrebsrisiko. Das hat die WHI-Studie mit einem um 26 Prozent erhöhten Risiko gezeigt. Buchholz zufolge entspricht dies acht zusätzlichen Ereignissen pro 10 000 Frauen pro Anwendungsjahr einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie. Die Erhöhung zeigte sich ab einer Anwendungsdauer von fünf Jahren. Nach Absetzen einer HT sinkt das Risiko und unterscheidet sich nach wenigen Jahren nicht von dem von Frauen, die nie eine HT angewendet haben.

Eine reine Estrogen-Therapie erhöht dem Referenten zufolge das Brustkrebsrisiko nicht. Im Gegenteil: Es wurde in der WHI-Studie sogar eine Reduktion des Brustkrebsrisikos um 23 Prozent gefunden. Das sind sieben Fälle weniger pro 10 000 Frauen pro Anwendungsjahr.

 

Was ist mit einer Hormontherapie nach einer Brustkrebs-Erkrankung? Buchholz riet davon ab. »Eine HT steigert das Risiko für ein Rezidiv nach behandeltem Mammakarzinom und ist daher bei diesen Frauen kontraindiziert.« Der Gynäkologe hält es aber für möglich, den Betroffenen bei vaginaler Trockenheit mit einer lokalen Estradiol-Therapie zu helfen.

 

In Sachen Endometriumkarzinom-Risiko muss man bei einer HT ebenfalls differenzieren. Eine reine Estrogen-Therapie erhöht das Risiko, eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie mit mindestens zehn-, besser zwölftägiger Gestagenanwendung pro Behandlungsmonat nicht.

 

Buchholz zufolge muss auch die Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos in die Nutzen-Risiko-Bewertung einer HT und die individuelle Beratung der Patientinnen eingehen. Laut Leitlinie konnten Metaanalysen eine Steigerung des Ovarialkarzinom-Risikos sowohl bei einer reinen Estrogen-Therapie als auch bei einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie nachweisen. Inwieweit Unterschiede zwischen diesen beiden Formen bestehen, sei unklar.

 

Abschließend ging Buchholz noch auf zwei weitere Krebsarten ein. Eine HT erhöhe nicht das Risiko für ein Bronchialkarzinom, jedoch sei die Bronchialkarzinom-bedingte Mortalität unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie erhöht. Positives gab es zu den kolorektalen Karzinomen zu berichten. Im Gegensatz zu einer reinen Estrogen-Therapie vermag eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie das Risiko für kolorektale Karzinome zu senken. Laut Leitlinie ergibt sich hieraus aber keine Indikation für eine HT.

 

Insulin-Analoga und Humaninsulin vergleichbar

 

»Adipositas und Typ-2-Diabetes führen per se zu einem erhöhten Krebs­risiko«, betonte Professor Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger aus München. Beispielsweise sei das Risiko für Leber-, Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs erhöht. Erklärungsansätze dafür böten die Hyperglykämie, die chronische Entzündung und die Hyperinsulin­ämie. Die Medizinerin empfahl, Betroffenen ein regelmäßiges Tumor-Screening anzubieten.

 

Dem gelegentlich geäußerten Verdacht, dass Insulin-Analoga das Krebs­risiko erhöhen, widersprach Schumm-Draeger. Zwar habe Insulin über die Bindung am IGF-1-Rezeptor auch mitogene Effekte. Doch bewegten sich Affinität zum IGF-1-Rezeptor und mito­gene Potenz der schnell wirksamen Insulin-Analoga Insulin lispro, Insulin aspart und Insulin glulisin etwa in der gleichen Größenordnung wie beim Human­insulin.

 

Anders sieht es bei dem lang wirksamen Analogon Insulin glargin aus. »Die Mitogenität war in einigen Zelltypen erhöht, in anderen nicht«, so Schumm-Dräger. Die Referentin warnte jedoch davor, daraus ein falsches Fazit zu ziehen. Sie verwies darauf, dass Insulin glargin in vivo von zwei Arginin-Resten befreit wird und dieser Metabolit für mehr als 90 Prozent der metabolischen Aktivität des Insulins verantwortlich ist. Betrachtet man dessen Affinität zum IGF-1-Rezeptor und seine mitogene Potenz, erhält man Schumm-Draeger zufolge sogar noch niedrigere Werte als bei Humaninsulin und den schnell wirksamen Insulin-Analoga. Neuere Metaanalysen konnten das mittlerweile eindeutig belegen. Zudem unterstreichen die Ergebnisse der ORIGIN-Studie die anderer Untersuchungen. In der Behandlungsgruppe mit dem lang wirksamen Insulin ließ sich nach sechs Jahren kein erhöhtes Krebsrisiko feststellen. Ihr Fazit: Es gibt keine Evidenz dafür, dass Insulin glargin mit einer erhöhten Tumorinzidenz einhergeht.

 

Weitgehend Entwarnung für Tyrosinkinase-Inhibitoren

 

Professor Dr. Justus Duyster aus Freiburg beantwortete die Frage, ob Tyrosinkinase-Hemmer, die selbst bei verschiedenen Krebsarten zum Einsatz kommen, Tumoren induzieren können. Duyster gab weitgehend Entwarnung.

Die längsten Erfahrungen gibt es mit dem ersten Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Hier zeige sich im Follow-up, mehr als zehn Jahre nach der Zulassung, keine erhöhte Tumorinzidenz. Mit den anderen Kinasehemmern gebe es weniger Erfahrung, da sie noch nicht so lange auf dem Markt sind. Bisher verhalten aber auch sie sich unauffällig – mit einer Ausnahme. Duyster informierte, dass der bei bestimmten Melanomen eingesetzte Wirkstoff Vemurafenib bei vielen Patienten sekundäre Tumoren an der Haut induziert.

 

Biologika bislang unauffällig

 

Auch bei den Biologika wird häufig die Vermutung geäußert, dass sie Krebs auslösen könnten. Theoretisch kann Professor Dr. Peter Härle aus Mainz die Befürchtung nachvollziehen, dass die spezifische Modulation definierter Immunmechanismen, Probleme neoplastischer Natur bringen könnte. Aus der Praxis lasse sich das aber bislang nicht bestätigen. Dennoch könne man noch nicht Entwarnung geben, da Langzeitdaten noch fehlten. Härle zufolge ist die Expositionszeit mit den Biologika in Studien und Registerdaten zudem relativ kurz. Der Mediziner stellte die Ergebnisse einer amerikanischen Registeruntersuchung vor, wonach – im Vergleich zu Patienten ohne Anti-TNF-α-Therapie – bei Anwendern von Anti-TNF-α-Wirkstoffen kein erhöhtes Risiko für solide Tumoren bestand. In dieser Untersuchung betrug der mittlere Expositionszeitraum knapp drei Jahre.

 

In einer Studie mit mehr als 24 000 an rheumatoider Arthritis (RA) erkrankten Patienten in Dänemark registrierten Wissenschaftler insgesamt 280 Tumoren über einen Zeitraum von acht Jahren. Wurde differenziert, ob die Patienten Anti-TNF-α-Wirkstoffe einnahmen oder nicht, zeigte sich kein Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens von Tumoren. Beide Gruppen hatten jedoch im Vergleich zur gesunden Bevölkerung ein erhöhtes Krebsrisiko.

 

Härle ergänzte, dass die Höhe der Krankheitslast ein eigener Risikofaktor ist. Er informierte, dass eine hohe Krankheitsaktivität das Lymphom-Risiko von RA-Patienten dramatisch erhöht – unabhängig davon, ob sie Biologika einnehmen oder nicht. /

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