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Immuntherapie

Fortschritt beim Bronchialkarzinom

24.01.2017
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Sowohl die Laien- als auch die Fachpresse feiern Immuntherapeutika als große Hoffnung in der Krebstherapie. Vor allem Checkpoint-blockierende Antikörper haben bei der Behandlung bestimmter Lungenkrebserkrankungen große Fortschritte erzielt. Warum deren Entwicklung durchaus als großer wissenschaftlicher Fortschritt gewertet werden kann, erläuterte Professor Dr. Stefan Laufer von der Universität Tübingen.

Lungenkrebs zählt noch immer zu den bedrohlichsten Krebserkrankungen. 85 Prozent der Fälle gehörten zur Kategorie nicht kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). »Die Mehrzahl dieser Tumoren wird erst im metastasierten Stadium dia­gnostiziert, die Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt dann weniger als 5 Prozent«, berichtete Laufer. 

 

Im Vergleich zu einer Behandlung mit unspezifischen Zytostatika könne mit neuen zielgerichteten Therapieansätzen eine signifikante Lebenszeitverlängerung bei gleichzeitig geringerer Toxizität erreicht werden.

 

Lungenkrebs galt laut dem Pharmazeuten lange als wenig sichtbar für das Immunsystem. Unter anderem mit der Einführung der Checkpoint-Inhibitoren habe sich das geändert. Nivolumab (Opdivo®) und Pembrolizumab (Keytruda®) wurden 2015 zur Behandlung des NSCLC nach vorangegangener nicht erfolgreicher Chemotherapie zugelassen. Ihr Target ist der Immun-Checkpoint PD-1 (Programmed cell death 1)-Rezeptor, der hauptsächlich auf der Ober­fläche aktivierter T-Zellen exprimiert wird. »Seine Liganden PD-L1 und PD-L2 wirken als Bremsen«, erklärte Laufer. Binden sie an den Rezeptor, wird die T-Zell-Immunantwort gehemmt.

 

Clevere Tumorzellen

 

Physiologisch sei dies sinnvoll, da sich das Immunsystem so selbst reguliere, um eine überschießende Immunreak­tion zu verhindern. »Aber die Tumorzellen sind clever: Sie nutzen diesen Bremsmechanismus aus und exprimieren selbst diese Liganden«, sagte Laufer. So schalten sie die Abwehr des Körpers aus, die die Krebszellen dann nicht attackiert.

 

Nivolumab richtet sich gegen den PD-1-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen. Der humane monoklonale Ig-G4-Antikörper blockiert die Bindungsstelle und verhindert so, dass PD-L1 und PD-L2 an den Rezeptor binden können. Zunächst für die Behandlung des fortgeschrittenen metastasierten malignen Melanoms zugelassen, wurde die Zulassung von Nivolumab erweitert: Der Antikörper kann mittlerweile zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen NSCLC sowohl mit plattenepithelialer als auch nicht plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie eingesetzt werden.

 

»Mit Nivolumab hat man es erstmals geschafft, ein metastasiertes Bronchialkarzinom in Schach zu halten«, sagte Laufer. Die Patienten lebten Studien zufolge im Durchschnitt 3,2 Monate länger als nach Standard-Chemotherapie, das entspreche einer Senkung des Sterberisikos um 40 Prozent. Im Oktober 2015 folgte die Zulassung von Pembrolizumab für diese Indikation. Auch dieser Wirkstoff ist ein humanisierter monoklonaler Ig-G4-Anti­körper, der sich gegen den PD-1- Rezeptor richtet. In der Pipeline warten bereits weitere Checkpoint-Inhibitoren. Das in den USA bereits zugelassene Atezo­lizumab verhindert ebenfalls die Rezeptor-Ligand-Bindung, richtet sich aber nicht gegen den Rezeptor, sondern gegen den Liganden PD-L1. Gleiches gilt für Durvalumab und Avelumab, die sich noch in der Entwicklung befinden.

 

Nicht alle Patienten profitieren

 

Wo es Licht gibt, sei jedoch auch Schatten, so Laufer: »Es gibt zwar deutlich weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen als bei der herkömmlichen Chemotherapie, aber harmlos sind die neueren Substanzen nicht.« Das komplette Immunsystem werde scharf gestellt, daher seien mitunter auch schwere Autoimmunreaktionen möglich. Zudem profitieren nur Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression von der Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor. »Der Mutationsstatus beeinflusst den Therapieerfolg.« Studien zufolge zeigten 22 Prozent der nicht kleinzelligen Lungenkarzinome eine erhöhte Expression von PD-L1. Davon sprächen wiederum 41 Prozent auf die Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor an.

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